一名患有地中海贫血的巴基斯坦年轻人正在接受输血

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1949年，生物化学家莱纳斯·鲍林宣布1镰状细胞性贫血:第一种“分子疾病”在发现这种情况是由人体携带氧气的蛋白质血红蛋白的缺陷引起的之后。70多年后的今天，先进的基因技术可以提供分子治疗。

在新英格兰医学杂志2，3.在美国，不同的研究小组报告了两种开创性基因疗法的试验结果，这些疗法针对镰状细胞贫血的根本原因。两者都旨在促进另一种形式的血红蛋白的产生，称为胎儿血红蛋白。一项研究就是这样做的CRISPR-Cas9基因组编辑．而且，由于这是第一个使用基因编辑系统治疗遗传性疾病的公开报道，它为该技术的概念提供了重要的证明。

另一种方法是在RNA编码中穿梭，改变胎儿血红蛋白基因的表达。这两种治疗方法都缓解了参与者因镰状细胞病而出现的疼痛危机。

“拥有这两种技术是一个很好的机会，”新奥尔良路易斯安那州立大学医学院的儿科医生Renee Garner说。“这将为这些患者打开希望之门。”

两项临床试验都只招募了少数参与者，现在说效果会持续多久还为时过早——RNA研究的第一个参与者在近两年半前接受了治疗。CRISPR-Cas9方法也被用于治疗一种名为β-地中海贫血的相关遗传疾病的严重形式，这些参与者不需要输血来控制这种疾病。

巴黎内克尔儿童医院的基因治疗研究员玛丽娜·卡瓦扎纳说:“这很有希望。”“我们需要新的技术和市场上不止一种产品来面对镰状细胞的巨大问题。”

镰状细胞病和β-地中海贫血是由单一基因突变引起的两种最常见的遗传疾病。这两种情况都会影响β-球蛋白的产生，β-球蛋白是血红蛋白的组成部分。严重β-地中海贫血患者有贫血;在镰状细胞贫血症中，血细胞会变形，聚集在一起，堵塞血管，有时会导致组织缺氧并引起疼痛。每年，全世界有6万人被诊断患有严重的β-地中海贫血病，30万人被诊断患有镰状细胞病。

这两种疾病都可以通过骨髓移植治愈，尽管大多数患有这种疾病的人找不到合适的供体。但近年来，各种实验性基因治疗方法已经出现。去年，欧盟批准了一种名为Zynteglo的基因疗法来治疗β-地中海贫血症。这种方法使用一种病毒将β-珠蛋白基因的正常拷贝送入造血干细胞。位于马萨诸塞州剑桥市的生物技术公司蓝鸟生物(Bluebird Bio)也在镰状细胞病患者身上进行类似方法的临床试验。

CRISPR和RNA方法采用了不同的方法。他们试图促进一种血红蛋白的表达，这种血红蛋白通常在胎儿体内产生，但在出生后不久就消失了。研究人员曾假设，激活这种胎儿血红蛋白可以补偿镰状细胞贫血或β-地中海贫血患者产生的丧失功能的β-血红蛋白。

两项研究都表明事实确实如此。在一项研究中，包括来自马萨诸塞州两家公司(波士顿的Vertex制药公司和剑桥的CRISPR Therapeutics公司)的研究人员在内的一个团队使用CRISPR - cas9改变了一种名为“cas9”的基因的一个区域BCL11A这是阻断胎儿血红蛋白产生所必需的。通过使这一基因失效，研究小组希望在成人红细胞中恢复胎儿血红蛋白的生成。

另一项研究由波士顿儿童医院的血液学家大卫·威廉姆斯和蓝鸟生物公司的研究人员领导，他们使用了一段RNA片段来关闭核糖核酸的表达BCL11A红细胞中的基因。

Vertex公司的首席科学官David Altshuler说，CRISPR-Cas9发表报告了两名参与者的数据，一名患有β-地中海贫血症，另一名患有镰状细胞病，但该试验目前总共治疗了19人。与此同时，Williams的论文报告了6名镰状细胞病患者的数据，此后他的试验又治疗了3名患者。

到目前为止，β-地中海贫血患者不需要输血，镰状细胞病患者在治疗后没有报告疼痛危机。治疗的副作用——包括感染和腹痛——是暂时的，与为手术准备骨髓所需的治疗有关。

在这两种情况下，血液干细胞都是从骨髓中取出，然后进行修饰并重新注入患者体内。但在细胞被重新引入之前，参与者要接受药物治疗，以消融剩余的血液干细胞。这种治疗既困难又有风险，在骨髓恢复之前，参与者都有感染的风险;它还会损害生育能力。研究人员现在正在寻找更温和的方法为这种注入准备骨髓．

伦敦国王学院医院的血液学家David Rees说，在这种疗法变得更安全之前，这种方法可能只会局限于那些对其他药物治疗无效的严重疾病患者。“从科学上讲，这些研究相当令人兴奋，”他说。“但从长远来看，这很难成为一种主流治疗方法。”