如何走在前列腺癌的前面

预防或延缓前列腺癌转移可能决定患者的生死。其中一个问题是，一旦前列腺癌发生转移，它就会迅速对许多治疗方法产生耐药性。“因此，我们的一个目标是继续为那些在现有治疗方法上取得进展的人找到真正的治疗选择，”前列腺癌专家和肿瘤学家Margaret Yu说，她是强生公司(Janssen)的Janssen制药公司的副总裁、前列腺癌疾病领域的负责人。

该领域不再只考虑总体生存，而是转向以患者为中心的结果，如无转移生存(MFS)。将疾病控制在当地给了患者更多的选择。“当疾病被早期发现时，我们考虑开发治疗方法来帮助维持患者的生活质量，”Yu说。

因此，改善前列腺癌患者的预后需要在几个方面取得进展:更好地理解疾病发展背后的生物学，更广泛地看待治疗的成功。对于Janssen来说，在使用现有的治疗方法和创造新的治疗方法时，这包括关注病人。Janssen的科学家正在通过创新的临床试验来测试他们的新研究产品，这些试验探索了新的生物标志物，其中一些是通过人工智能(AI)创建的，以及在临床试验中结合更先进的成像形式。

针对睾酮

1941年，芝加哥大学的外科医生查尔斯·哈金斯(Charles Huggins)和克拉伦斯·霍奇斯(Clarence Hodges)发明了一种至今仍是最常见的前列腺癌治疗方法——雄激素剥夺疗法(ADT)，它被用于局部和转移性前列腺癌的治疗。ADT可以通过外科手术切除睾丸，或通过药物化学方法减少睾酮的产生。Yu说:“当人们将ADT作为前列腺癌的第一种治疗方法时，30-40%的人有非常深刻的反应。”“其余的反应时间有限，有些根本没有反应。”

为了提高治疗效果，医生通常会结合不同类型的疗法。大约50年来，科学家们已经知道，“当你在放疗中加入ADT，患者的寿命比单独使用ADT更长，”Yu说。

在某种程度上，患者的疾病会对ADT产生耐药性。西班牙马德里START的临床研究主任、肿瘤学家Emiliano Calvo说:“抗阉割(也称为激素抵抗)前列腺癌仍然是一个明显的挑战。”对于这些患者，肿瘤学家可以尝试雄激素受体抑制剂(ARI)。“ADT让我想起滴水的水龙头，因为肿瘤仍然会产生一些激素，比如睾丸素。我们有临床证据表明，单靠ADT治疗前列腺癌已经不够了。”“在当今的急性呼吸道感染中，血液中的睾丸激素非常少，你必须使用非常敏感的方法，如质谱分析来发现它。”

不过，如果有人患上了激素抵抗性疾病，“那就完全是另一套挑战了”，南卡罗莱纳泌尿学研究中心的医学主任、泌尿科医生尼尔·肖尔(Neal Shore)说。“重要的是在患者的前列腺癌治疗过程中适当的治疗顺序。”管理这一过程需要了解可以帮助延长生存期的治疗方法，同时最小化并发症和优化生活质量。他补充道:“你绝对需要个性化的治疗过程。”“这就是为什么对前列腺癌患者的治疗变得非常复杂和复杂。”

新颖的目标和目标策略

对前列腺癌生物学的更多了解揭示了不直接涉及睾酮等激素的潜在治疗靶点。其中一种方法是针对雄激素受体信号通路和其他参与肿瘤发病机制和治疗耐药性的分子通路之间的相互作用。这可能导致针对前列腺癌分子缺陷的治疗。例如，大约15- 20%的前列腺癌患者缺乏肿瘤抑制基因PTEN，这导致疾病难以治疗。PTEN主要作为前列腺癌的生物标志物，但临床前研究提出了潜在的基于PTEN的治疗方法，如基因治疗，以恢复无功能的基因。

另一个潜在的靶点是PARP-1，它在DNA修复中起作用。缺乏PTEN的患者可能依赖PARP进行DNA修复;因此，PARP抑制剂可以阻断前列腺癌细胞修复DNA的能力，导致它们死亡。已有研究表明PARP抑制剂在乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌中的疗效，多项临床研究正在评估何时在前列腺癌中使用它们。

其他几种下一代治疗方法也处于早期开发阶段。Janssen正在瞄准前列腺抗原，使用诸如嵌合抗原受体治疗(CAR-T)、双特异性抗体、无线电偶联物、抗体-药物偶联物和疫苗等技术，以及研究与手术和体外束辐射治疗相结合的方法。

以患者为中心的临床试验

为了覆盖尽可能多的人，临床试验也必须向更具包容性的方向发展。正如美国食品和药物管理局(FDA)所指出的:“确保来自不同背景的人参加临床试验是促进卫生公平的关键。”

肖尔和他的同事们已经参与了大约400项临床试验，他对此表示赞同。他说:“最重要的一件事是确保我们有多样化的人群参加试验。”“招募多样化的人群能够调查不同种族或民族群体的治疗安全性和有效性。”

杨森还努力在临床试验中扩大患者的多样性。Yu说:“你真的需要非常用心地去做，因为你不能在一些病人很难进入的地方进行临床试验。”Janssen利用人口统计数据在人口高度多样化的地区选择临床试验地点，以提高招募不同种族和文化背景的患者的能力。

在进行这些试验的过程中，杨森的科学家们还探索了新的终点，从而对患者的疾病提供了更多的了解。传统上，前列腺特异性抗原(PSA)是这种癌症的关键生物标志物。然而，前列腺肿瘤的病程与PSA并不总是相关的。正如Yu所说，“PSA并不总是一种可靠的衡量治疗中患者的获益或进展的方法，因为一个值只是一个时间快照，在用于监测疾病进展时可能会迅速变化。”

因此，Yu和她的同事开展了临床试验，将PSA的纵向变化与MFS和无进展生存(PFS)终点结合起来。在非转移性去势难治性前列腺癌患者中，MFS的时间长短表明患者的病情在治疗过程中会持续多长时间。FDA甚至制定了在此类试验中使用MFS作为终点的指南，指出它“将有助于评估产品对非转移性去势抵抗性前列腺癌患者的治疗效果”。然而，MFS不能解释PSA升高的患者，PSA升高通常发生在转移性疾病之前，表明疾病控制不充分。“PSA监测是患者过程中的一个重要组成部分，这是医生和患者密切关注的事情，”Yu说。“重要的是，我们要在临床试验终点中考虑到这些信息。”

添加基于人工智能的生物标志物

应用人工智能还可能揭示描述患者疾病进展的其他信息。2022年2月，美国临床肿瘤学会泌尿生殖器官癌症研讨会(ASCO GU)包括了人工智能会议。

在那次会议上，俄亥俄州大学医院塞德曼癌症中心的放射肿瘤学家丹尼尔·斯普拉特(Daniel Spratt)介绍了一种基于人工智能的数字病理生物标志物的研究结果，该标志物可用于局部前列腺癌。斯普拉特和他的同事将局部癌症患者的肿瘤活检切片数字化。然后，他们使用临床和影像学数据训练多模态深度学习AI来识别可能预测转移可能性的特征。斯普拉特解释说，很多这些信息是“非人类可解释的数据”——只有计算机才能区分的信息。他表示，这种基于人工智能的工具可以帮助确定哪些患者可能从有或没有ADT的放疗中受益。根据这项工作的结果，Spratt将该工具描述为“第一个预测性生物标志物”，以帮助肿瘤学家确定在局部前列腺癌患者使用激素治疗和放射治疗时，谁获益最多。

其他科学家也使用人工智能来预测前列腺癌从局部发展到转移的可能性。荷兰内梅亨大学医学中心的计算病理学家Wouter Bulten领导的团队发起了一项挑战，鼓励开发基于人工智能的新算法。研究的目的是通过格里森分级对前列腺癌进行分类，格里森分级可以预测疾病传播的可能性。Bulten和他的同事从1290名开发人员制作的算法中得出结论:“通过各种算法方法在不同的患者群体、实验室和参考标准之间成功地进行泛化，确保在未来的临床试验中评估基于人工智能的Gleason分级。”

成像以获得更好的结果

为了更有效地管理患者的医疗保健，医生需要更好的工具来快速评估正在进行的治疗的影响。“你需要在前列腺癌中看到某种变化，以区分对治疗的明显反应和疾病的进展，”Yu说

更准确地跟踪病人的疾病状态将使治疗医生做出更好的决定。一种方法是使用前列腺特异性膜抗原(PSMA) PET成像。“使用PSMA PET，”Yu说，“你可以比CT、MRI或锝99骨扫描更早地发现转移性疾病。”因此，她指出，“对于转移性乳腺癌患者和非转移性乳腺癌患者，标准甚至在发生变化”。尽管Yu指出PSMA PET在一些国家已经使用了近10年，但“在美国的普及和使用速度要慢得多”。

越来越多的人关注防止前列腺癌转移，从而使患者的生命更长、更好，但还有更多的工作要做。正如Yu所说:“我们的使命是治愈前列腺癌，这并不容易，但我们会通过专注于在疾病发生之前实现这一目标。”