寻找导致严重COVID的基因的探索

自去年3月以来，世界各地的研究团队对10多万名COVID-19患者的基因组进行了研究，希望找到哪些人会受到SARS-CoV-2病毒感染的影响最大的基因线索。研究团队在7月8日发表于《柳叶刀》杂志的摘要分析中报告，从这项研究中发现了十几种遗传变异，这些变异与一个人患上COVID-19并患上严重疾病的几率有很强的统计关联自然¹．

加拿大蒙特利尔麦吉尔大学的传染病医生和遗传流行病学家纪尧姆·巴特勒-拉波特说:“实际上，在COVID-19中，有相当多非常常见的遗传变异非常重要。”“我想我们没有料到会这么清楚地找到它们。”

参与分析的团队成员松散，既有学术实验室，也有美国公司23andMe和AncestryDNA等私人公司。过去一年，他们一直在稳步发布自己的研究成果。他们被统称为COVID-19宿主遗传学计划(HGI)，于3月首次在medRxiv预印服务器上发布了他们的摘要——在分析时，这是46项独立研究的合并，涵盖了近5万名COVID-19患者。

他们发现的遗传关联增加的风险相对较小，尽管其中一些增加与肥胖、糖尿病和其他潜在健康状况等风险因素相当(见“改变COVID-19风险的遗传变异”)。

英国爱丁堡大学的重症监护医师和遗传学家Kenneth Baillie说，这些发现可以揭示这种疾病的生物学机制，并建议测试哪些药物。在其他研究中，科学家们还挑选了罕见的基因突变——与最新的HGI研究中列出的相对常见的变异形成对比——这也可能解释严重疾病的根本原因。

并不是所有人都相信基因研究能立即提供洞见。英国牛津大学的人类遗传学家朱利安·奈特(Julian Knight)说:“我们开始得到一张相当不错的基因图谱。”“如果我们有良好的药物靶点或了解疾病的变异性，这将是一大步。”他说，对于试图将基因组的常见变异与人们患复杂疾病的风险联系起来的研究来说，这是一个典型问题。

位于雷克雅未克的基因解码公司(deCODE Genetics)的首席执行官Kári Stefánsson也是HGI的成员之一，他并不认为寻找基因“热门”的工作特别有成效——至少到目前为止是这样。不过，Stefánsson网站表示:“我认为尽可能多地遵循这些准则是非常重要的。你也许能找到一个非常重要的机制。”

麦吉尔大学的遗传学家和内分泌学家布伦特·理查兹是HGI的一员，他说，尽管遗传学家还没有找到所有的答案，但他们已经非常迅速地解开了与COVID-19的联系。他说:“人类遗传学界今年没怎么睡过觉。”

COVID-19的基因打击

HGI不太像一个专注于单一统一项目的联盟，而更像一个合作、支持和建议的交换所。团队可以自由发表自己的研究成果，同时也可以为汇集的研究做出贡献，这些研究结合了个人的努力。统计遗传学家安德里亚·甘纳(Andrea Ganna)与遗传学家马克·戴利(Mark Daly)共同创立了HGI，她说:“这只是一个创造一个让人们在一起感觉舒服、一起工作的地方的问题。”他们都在赫尔辛基大学和马萨诸塞州剑桥的布罗德研究所工作。

Ganna是全基因组关联研究(GWAS)的专家，GWAS是遗传流行病学的面包和黄油。这些方法检查了大量人群基因组中数十万个相对常见的单字母DNA差异，以确定是否有任何差异在患有特定疾病或特征的人群中得到了丰富。Ganna说，人们不可避免地会将GWAS应用于COVID-19。

对抗新冠病毒和下一次大流行的抗病毒药物竞赛

Baillie的团队发现了一个基因组变异，并在其他HGI研究中得到了证实，它接近一个抗病毒基因家族美洲国家组织(oligoadenylate合成酶)。这些基因激活了分解病毒RNA的酶，并进行了HGI研究^1，2表明导致肺部OAS1酶循环水平降低的变体增加了感染、住院和危重疾病的风险。大多数冠状病毒使用被称为PDEs或磷酸二酯酶的蛋白质来抵消这种保护，但SARS-CoV-2不产生PDEs。理查兹解释说:“所以这可能是一个致命的弱点。”他知道一些制药公司正在追求这个目标，但拒绝透露细节。Baillie说，在遗传关联的基础上，被称为磷酸二酯酶12抑制剂的药物被预测可以增强天然的抗病毒防御。

Baillie的团队发现并在其他COVID-19 GWAS中证实的另一种变体靠近一种基因，该基因编码一种称为干扰素的分子细胞受体的一部分¹众所周知，它们能增强人体对病毒的免疫反应。由于这种抗病毒作用，一种干扰素分子在基因关联被发现之前已经在试验中进行了测试。这是其中之一这是世界卫生组织发起的“团结”试验首次纳入药物但并没有帮助到患者。Baillie说，有可能基因预测是错误的，但也有可能是干扰素需要在感染的早期使用，或者以与团结试验参与者接受的皮下或静脉注射不同的方式使用。

贝利还说，其他基因关联现在被用于优先治疗。一个例子是在英国进行的广受好评的RECOVERY试验，该试验最著名的是显示了一种常见类固醇对严重COVID-19患者的益处^3.．参与这项研究的Baillie说，该试验正在使用基因数据来帮助选择要测试的药物，包括一种名为baricitinib的类风湿关节炎药物和一种治疗牛皮癣和多发性硬化症的药物——延胡索酸二甲酯。

Baricitinib抑制一种基因编码的蛋白质，TYK2这与威胁生命的COVID-19有关²．从基因研究来看，TYK2活性与严重COVID-19风险之间的关系并不明确，“但它确实为这一观点提供了额外的支持，”Baillie说。Baillie说，富马酸二甲酯被纳入研究主要是因为其已知的抑制严重COVID-19炎症过程的作用，但遗传联系为在恢复期对其进行测试提供了额外的支持。

然而，GWAS也以提供令人头痛的结果而闻名。COVID-19也是如此:任何基因变异和严重COVID-19之间的最强关联都存在于3号染色体上一个研究很少的区域¹．“作为一个科学界，我们仍然不太清楚为什么它如此重要，”Butler-Laporte说。3号染色体区域包括几个参与免疫信号、肺生物学和其他可能机制的基因。但目前尚不清楚这些基因中哪些可以解释与COVID-19的关联。

携带这种基因变异的人因COVID-19住院的可能性大约是其他人的两倍。一项研究⁴由理查德兹、甘纳和麦吉尔大学的遗传学家兼呼吸内科医生中西智子领导的研究发现，这种变异增加了60岁或以下人群患重病或死于COVID-19的几率，与糖尿病、肥胖和慢性阻塞性肺疾病等风险因素一样，甚至可能更多。

风险评分

由于这种联系，一些研究人员正在探索GWAS中出现的基因联系是否可以用于预测个人感染危及生命的SARS-CoV-2感染的风险。风险评分合并了GWAS中发现的关联，已被用于衡量个人患2型糖尿病、各种癌症和心血管疾病等疾病的风险。

但目前尚不清楚这种方法是否对COVID-19有效，考虑到疫苗的可用性，甚至还不清楚是否需要这种方法。今年6月，澳大利亚菲茨罗伊一家名为基因技术的公司推出了一项175美元的测试，以预测人们患严重COVID-19的风险。但它也依赖于年龄、性别和健康状况，所有这些因素都显著提高了GWAS关联的预测能力⁵．

COVID如何打破证据管道

首席科学官理查德·奥尔曼说，该公司的测试是根据英国生物银行数据库的数据开发和验证的，可能对中年人最有用。大多数人患严重COVID-19的风险相对较小，但该测试可以识别出那些罕见的人，他们患危及生命的感染的几率大大增加(或大大减少)。该公司的检测目前只在美国提供，由新泽西州皮斯卡塔韦的一家名为Infinity BiologiX的公司提供，并由一位健康专业人士咨询。尽管如此，基因科技公司仍在与有兴趣为员工提供这种测试的公司进行谈判，奥尔曼说，他还没有销售数据。

Nakanishi, Richards和Ganna说，目前还不清楚这种测试是否已经得到了足够的验证，但这并不意味着这种测试不能作为高风险人群接种疫苗的另一个动力。基因技术公司生物统计学家吉莉安·迪特补充说:“这可能会让一些担心接种疫苗的人处于边缘。”

与大多数其他疾病一样，COVID-19的基因研究绝大多数都是基于欧洲血统的人。奈特说，这是一个问题，因为COVID-19的全球负担以及美国和英国等国家少数民族群体的发病率上升。“我们真的需要在这些人群的基因方面进行投资。”

多样化的遗传研究不仅可以提高对欧洲人群中发现的风险变异的理解，还可以在其他人群中发现新的变异。在日本进行的一项GWAS调查中，有2000多人因COVID-19住院⁶确定了欧洲人群研究中标记的许多变异，以及一种免疫基因，叫做DOCK2,在干扰素的产生中发挥作用，这在其他研究中没有出现。的DOCK2增加COVID-19风险的变异在东亚人中相对常见，但在欧洲、南亚和非洲血统的人中非常罕见。研究负责人、日本大阪大学统计遗传学家Yukinori Okada说:“这告诉我们增加COVID-19宿主遗传多样性的重要性。”

罕见突变

一些研究人员认为，GWAS方法发现了仅少量增加个人患病风险的常见变异，但其成效不如发现更罕见的突变，这可能解释了为什么一些原本健康的人因COVID-19而接受重症监护。

这是纽约市洛克菲勒大学的遗传学家让-洛朗·卡萨诺瓦的观点。他共同领导了一个名为COVID人类遗传努力的联盟，该联盟于2020年9月报告⁷在严重的COVID-19患者中发现突变，这些突变使与强效抗病毒反应有关的基因失效，即1型干扰素免疫。(他们发现其中一个基因发生了突变，IFNAR2它编码干扰素受体的一个亚单位，也被多个GWAS标记。)卡萨诺瓦的团队发现的突变很罕见，但在后续研究中⁸在美国，研究人员发现，10%患有危及生命的COVID-19患者产生抗体，使1型干扰素失活——模仿基因突变的影响。卡萨诺瓦说，他的团队在确定了基因突变后才开始寻找它们，这强调了他的方法在指向新的研究方向方面的力量。他说:“从本质上讲，我们已经破解了COVID-19重症肺炎的机制。”

流氓抗体可能会导致严重的COVID-19

康涅狄格州纽黑文耶鲁大学的免疫学家岩崎明子(Akiko Iwasaki)说，具有深远影响的罕见突变是揭示疾病机制的“伟大火炬”研究“自身抗体”的作用这种病毒会攻击人体自身的免疫防御系统。她补充说，在GWAS中发现的常见变异的影响可能更微妙，但它们被识别的公正方式意味着这些打击可以为其他学科(如免疫学)的见解提供依据。“这解释了我们所看到的一些现象，”她说。“我喜欢这一点。”

理查兹是一个团队的成员，他们试图复制卡萨诺瓦的基因发现，但到目前为止还没有成功。他和他的同事们发现，在近2000名COVID-19患者中，13种1型干扰素基因的突变并不比未知感染对照组更常见⁹这与纽约塔利敦(Tarrytown)生物技术公司Regeneron的研究人员领导的一项分析结论相呼应。该公司研究了50多万英国生物银行(UK Biobank)参与者的蛋白质编码基因¹⁰．理查兹说，这并不意味着1型干扰素途径不重要，他也认为自身抗体之间的联系看起来很有前途。

意大利锡耶纳大学的遗传学家、HGI的早期成员Alessandra Renieri说，如果研究人员要充分了解COVID-19的易感性，并提出治疗方法，就需要将GWAS的发现与罕见变异和其他形式的遗传多样性的联系结合起来。她是一个团队的成员，该团队已经向意大利监管机构申请了基于基因发现测试疗法的许可。

例如，研究小组想在那些有罕见突变的人身上测试一种佐剂(它可以唤醒免疫系统)，这种突变会使一种病毒检测基因失效TLR7这可能与严重的COVID-19有关¹¹．在发现严重的COVID-19与血液循环中睾酮水平降低相关的基因变异之间存在联系之后，该研究还希望测试睾酮激素是否能够在一种编码睾酮受体的基因普遍变异的男性中预防危及生命的COVID-19¹²．

研究人员说，这些试验的成功不应成为判断COVID-19基因研究成果的唯一指标。其他生物学家正在利用基因研究来帮助理解他们自己的病毒实验。而像染色体3之间的联系这样令人困惑的联系，可能会揭示重要的见解，有助于治疗COVID-19，以及由下一种新型冠状病毒引起的任何疾病。

Renieri说，每一个新的基因发现都像一块拼图。他说:“几块碎片正在拼凑起来。我相信，在不久的将来，情况会更加清晰。”