在韩国首尔，一名药剂师在货架上摆放辉瑞抗COVID-19口服药片Paxlovid

世界各地的药店货架上都有COVID-19抗病毒药物Paxlovid(如图所示)和molnupiravir。来源:韩联社/ EPA-EFE /上面

2019冠状病毒病疫苗于2021年初推出是抗击全球大流行的一个关键转折点。另一个重要的里程碑是在年底，两种口服抗病毒药物获得批准molnupiravir和Paxlovid——承诺减少COVID-19住院和死亡人数。但随着这些药片慢慢进入世界各地的药店，研究人员已经开始展望可以取代它们的药物。

费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的免疫学家莎拉·切里说:“这些是我们对抗冠状病毒的第一代抗病毒药物。”她补充说，我们在丙型肝炎和艾滋病毒等其他疾病的抗病毒药物方面的经验证明，“随着时间的推移，我们可以做得越来越好”。

临床试验数据显示，由新泽西州凯尼尔沃斯的默克制药公司(Merck)和佛罗里达州迈阿密的生物技术公司Ridgeback Biotherapeutics共同开发的molnupiravir，与服用安慰剂的人相比，使住院和死亡人数减少了30%。与此同时，纽约辉瑞公司生产的Paxlovid (nirmatrelvir和ritonavir)将住院和死亡人数减少了89%。英国监管机构在11月批准了molnupiravir, 12月批准了Paxlovid，美国监管机构在12月批准了这两种药物的紧急授权。其他国家也纷纷效仿，获得了自己的批准，许多国家正在与制药商谈判，购买药物疗程或生产自己的仿制药。

目前，这种药物供应不足。制药商仍在扩大抗病毒药物的生产，用于治疗高传染性疾病的抗病毒药物需求巨大ο变体．Cherry说，但当它们变得更广泛时——如果它们的临床试验数据在现实世界中得到证实——这些药片将成为防止人们患上COVID-19重症的重要工具。

北卡罗来纳大学教堂山分校的冠状病毒学家Tim Sheahan说，现在判断SARS-CoV-2是否可能对这些第一代抗病毒药物产生耐药性还为时过早。他说，尽管其极高的复制率是突变的滋生地，但该病毒也会引起急性感染，给引起耐药性的突变积累的时间相对较短。

但是，耐药性的威胁对于诸如molnupiravir和Paxlovid这样的“单一疗法”尤其严重，它们只针对病毒的一个部分。Sheahan说，这就是为什么必须针对不同的目标开发新的抗病毒药物，或者可以结合成一种治疗方法，从多个方面攻击病毒。

与抵抗的赛跑

成功的抗病毒药物通常针对病毒生物机制的两个关键部分，一个聚合酶和一个蛋白酶，这两个都是病毒复制所必需的。目前的新冠病毒药物也不例外:Paxlovid抑制SARS-CoV-2的主要蛋白酶，而molnupiravir则欺骗其RNA聚合酶，将部分药物合并到病毒的RNA中，产生太多错误，导致病毒无法存活。第三种药物是瑞德西韦(remdesivir)，由总部位于加州福斯特城的Gilead公司开发，可抑制RNA聚合酶，但治疗费用昂贵，目前需要连续三天静脉输注，这使许多人无法获得。

不幸的是，纽约州伊萨卡康奈尔大学的病毒学家Luis Schang说，molnupiravir的攻击模式意味着将其纳入联合治疗可能并不明智。如果治疗不能完全清除患者体内的病毒，它产生的一些RNA错误可能会在不经意间使病毒对联合药物中的其他药物产生耐药性。他说，这就是为什么对研究人员来说，找到一种有效阻断病毒RNA聚合酶的药物是一个关键的优先任务，这种药物可以与蛋白酶抑制剂(如Paxlovid)合作使用。一种选择可能是口服remdesivir，吉利德目前正在测试。

美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)艾滋病部门主任Carl Dieffenbach说，其他抗病毒候选药物正在缓慢地进行临床试验。他说，一个很有希望的候选药物是蛋白酶抑制剂，由日本大阪的盐野木公司(Shionogi & Company)和日本北海道大学(Hokkaido University)开发，目前正在亚洲进行II/III期临床试验。该候选药物与Paxlovid靶向相同的蛋白酶，但只需要患者每天服用一片。

切里说，这种更简单的疗法可能有助于避免耐药性的上升。未完成的治疗可能会加速耐药性，因为它会让病毒对药物产生防御，同时继续在体内繁殖并造成严重破坏。molnupiravir和Paxlovid都由几片药片组成，必须连续五天每天服用两次。切里说:“如果你让人们在生病的时候每天多次服用某种药物，你就会出现依从性问题。”

射击练习

Schang说，研究人员还应该开发针对病毒其他部分的治疗方法。他说:“这一次我们很幸运，找到了一种既能编码聚合酶又能编码蛋白酶的病毒，两年后，我们只有一个次优的武器库。”“我们真的必须确定和验证抗病毒药物的新目标，这样当下一次(大流行)发生时，我们就有了更广泛的选择。”

其他潜在的靶点包括SARS-CoV-2中的另一种蛋白酶PL箴美国国家先进转化科学中心(NCATS)早期翻译部门主任马特·霍尔(Matt Hall)说，一种名为甲基转移酶的酶可以稳定病毒的RNA。总部位于马萨诸塞州剑桥市的生物技术公司Clear Creek Bio于1月6日宣布，它将与NCATS合作开发一种针对PL的口服药物箴酶。

Dieffenbach说，理想情况下，研究人员希望确定整个病毒家族共同的靶点，并用一种药物抑制它们。这有可能使公共卫生官员在下一次有可能出现大流行的新型病毒时迅速部署有效的抗病毒药物。

霍尔说，开发这种广谱药物将需要大量的公共和私人投资，以及制药公司的合作。他补充说，在2003年sars冠状病毒爆发后，要求采取这种努力的呼吁没有得到重视，但最近的大流行强调了采取行动的必要性。去年，美国向NIAID拨款12亿美元，用于启动大流行关注病原体抗病毒药物发现中心，该中心将为开发针对7个病毒科的抗病毒药物的基础研究提供资金。霍尔说，这给了他希望，即使COVID-19大流行减弱，抗病毒研究也将继续下去。

但Dieffenbach说，所有的抗病毒药物都有一个固有的局限性:它们必须在感染后几天内服用，以阻止病毒增殖。抗病毒药物只有在人们承认自己可能生病并能够进行及时诊断的检测时才有效。迪芬巴赫说:“我们可以制造出世界上最好的药物，但如果人们不明白他们必须迅速投入，他们就不会有任何好处。”“药片不会自动掉下去。”