黑人男性前列腺癌的种族差异:流行病学和结果

在美国，黑人男性的前列腺癌死亡率是白人男性的两倍，发病率高出60% [1］．死亡率因州而异，美国东南部的前列腺癌死亡率最高[2］．在全球一级，在非洲裔男性人口众多的低收入地区，包括巴西、加勒比和撒哈拉以南非洲，前列腺癌死亡率明显偏高[3.］．

当我们观察癌症生存率时，这些差异更加复杂。与白人男性相比，黑人男性的前列腺癌特异性生存率较低，尽管很大一部分差异可能是由于晚期癌症诊断的比例较高[4，5］．在接受平等准入系统治疗的男性中，如退伍军人事务，或接受准入和标准化治疗的临床试验的男性中，在考虑到临床因素的差异后，黑人男性的前列腺癌特异性死亡率实际上与白人男性相似或有潜在改善[6］．这一发现得到了另一个小组的支持，该小组发现，在一个全国代表的登记中，前列腺癌特异性死亡率存在种族差异，但在一个平等的医疗保健系统中没有[5］．与此同时，患有前列腺癌的黑人男性因其他原因死亡的总死亡率继续上升[6］．

我们假设，并且有数据支持，美国的种族差异是由社会(如种族主义)、经济、获得护理的机会、环境、生活方式和黑人和白人之间的遗传祖先差异综合造成的。每个因素的贡献似乎都影响着从发病率、筛查、诊断、治疗到结果的癌症连续体的每个阶段。在这篇评论中，我们讨论了从筛查到发病率到生存率的前列腺癌种族差异的潜在因素。我们总结了关于该主题的一些主要发现，提出了该领域尚未解决的问题，并就如何解决未满足的需求提出了建议。

为了引导对前列腺癌差异的清晰讨论，读者必须了解癌症发病率、死亡率、病死率和生存率的概念。这些测量方法的公式见表1．发病率而且死亡率人口层面的疾病负担估计数一般以每100 000人表示。前列腺癌的发病率是由风险因素引起的疾病负担和筛查的强度(主要是前列腺特异性抗原(PSA))所驱动的。死亡率主要由发病率和预后决定。因此，即使预后相似，当发病率不同时，一组与另一组的死亡率可能更高。死亡仅对癌症病例进行估计，而不是对总人口进行估计。生存与病死率相反，由疾病的自然史、诊断阶段和治疗效果决定。它的估计可能受到长度和前置时间偏差的影响，这是癌症筛查的结果。长度偏差因为筛查更容易发现生长缓慢的肿瘤。交货时间是指从癌症通过筛查诊断到由于症状出现而被临床诊断之间的时间间隔。这种提前期会让游戏的生存期看起来有所提高，但实际上生存期是相等的，只是因为提前期而显得更长。通过PSA筛选，预计生产周期约为7-10年。长度和前置时间偏差的概念在比较生存率时很重要，因为差异可能是由于筛查患病率的差异而不是内在的生物学差异而出现的。

了解前列腺癌文献中相似的生存率或死亡率意味着什么是至关重要的。在人口水平上，美国黑人男性的前列腺癌死亡率高于白人男性，这是不争的事实。然而，尽管生存率相似，但已证实的较高发病率将导致黑人比白人男性的死亡率更高。例如，来自监测流行病学最终结果(SEER)的数据显示，黑人与白人男性相比，经年龄调整后的前列腺癌发病率增加了1.6倍，死亡率增加了2.1倍。在人口一级，死亡率过高的部分原因可以用发病率过高来解释。平等准入系统的数据和对临床因素分布差异的控制表明，与白人男性相比，患有前列腺癌的黑人男性有类似或潜在的改善生存期[6]，尽管在某些环境下存活的差异仍然存在[7，8］．如果黑人和白人男性之间的病死率相同，人们就会预期人口死亡率接近1.6，与发病率相符。尽管如此，在现实环境中，黑人男性被诊断为晚期前列腺癌的时间较晚，接受的治疗与指南的一致程度较低，获得护理的机会较少，保险费率较低，社会经济地位较低，并有更多的共病情况。正如后面将要讨论的，发病率的增加也可能是由影响生存估计的差异所驱动的。

上述观点也提出了一个重要的问题，即在前列腺癌的种族差异研究中，人们旨在解决的因果问题是什么[9］．特别是，临床因素的调整，如疾病的分期或等级，在一定程度上是为了适应筛查、获得护理和导致这些临床差异的其他社会因素的差异。然而，分期和分级也代表了前列腺癌的生物学方面。在任何关于前列腺癌种族差异的研究中，一个明确的因果问题对于解释结果至关重要。

种族与遗传血统

在任何关于种族差异的讨论中，都有必要讨论种族在美国的意义和历史。种族是基于表现型、感知的祖先和文化因素对人类进行的社会分类。10］．它不是，也不应该被用作生物变量。卡普兰和贝内特[11]概述了在研究中使用种族/民族时面临的三个主要挑战，如表所示2．种族在生物医学研究中被广泛使用，通常作为许多风险因素的代表，但在每个研究环境中，种族的含义通常并不清楚。种族本身并不是导致病态疾病的原因。研究人员必须对他们在研究中使用“种族”一词持批评态度。如果使用种族作为一个未测量变量的代理，就有必要描述和讨论潜在的局限性。遗传血统、种族主义、歧视和社会经济地位都是共同的因素，种族是它们的代表。

在前列腺癌研究中，由于前列腺癌的高遗传性，以及生活在美国、加勒比地区和撒哈拉以南非洲的非洲血统男性前列腺癌发病率更高的观察，遗传祖先通常是感兴趣的因素[3.］．尽管人类广泛共享约99%的基因组，但仍有祖先信息标记可以区分不同种群的起源祖先。然而，这种基因信息在前列腺癌研究中往往无法获得，研究人员仅限于使用参与者自我报告的种族或研究者指定的种族。因此，在这种情况下，研究人员必须描述使用自我报告的种族作为遗传祖先代理的局限性，并清楚地描述种族是一种没有生物学基础的社会建构。选择使用自我报告的种族还是遗传祖先(如果两者都可用)，取决于研究人员的兴趣问题和提出的机制。我们的目标不是阻止任何人使用自我报告的种族来研究种族差异。我们必须描述这些差异并查明差异的驱动因素，以便消除这些差异。我们的建议是，未来的研究人员对他们在前列腺癌差异研究中使用的术语“种族”更加挑剔，并仔细考虑正在解决的因果问题。

前列腺癌发病率的差异

总体而言，前列腺癌发病率的已知危险因素很少。前列腺癌在生物学和临床上都是异质性的，这种异质性影响了对病因学的理解[12］．对于总前列腺癌，已知的危险因素包括年龄较大、黑人/非洲裔血统、前列腺癌家族史、种系遗传风险位点和较高的身高[13］．对于晚期或致命前列腺癌的发病率，已经确定了几个其他有希望的因素，包括肥胖、吸烟、体育活动、维生素D水平、常用药物如阿司匹林和他汀类药物，以及某些饮食因素，包括番茄红素和乳制品/钙[13］．其中一些因素(如吸烟、肥胖和体育活动)也会影响癌症诊断后的死亡率，包括前列腺癌本身和慢性疾病导致的死亡。确定种族差异的驱动因素可能有潜力突出其他前列腺癌的病因因素。

前列腺癌是所有癌症中遗传力最高的癌症之一[14］．迄今为止，在多种族人群中已复制了269个单核苷酸多态性(SNPs) [15］．这些snp的多基因风险评分可以在多基因风险评分的上十分位数和下十分位数区分出男性前列腺癌风险的十倍以上的差异。与其他种族的男性相比，黑人男性在与前列腺癌发病率相关的几种已确定的风险位点上表现出更高的患病率[16，17］．此外，利用269-SNP多基因风险评分分布，黑人男性多基因风险评分较高。与40-60% GRS类别中平均遗传风险的人群相比，白人男性多基因得分最高十分位数的比值比为5.06 (95% CI: 4.84-5.29)，黑人男性为3.74 (95% CI: 3.36-4.17)。有趣的是，这种多基因风险评分同样可以预测前列腺癌的致死性和非致死性。因此，遗传基因易感性的差异可以部分解释前列腺癌发病率和死亡率的种族差异。

白人和黑人男性在与前列腺癌发病率和死亡率相关的生活方式方面的差异也可以解释这种差异的部分原因。例如，黑人男性的维生素D水平明显较低，肥胖和吸烟的患病率较高[18，19，20.］．人们生活和工作的地方也可能是一个促成因素，因为它有利于人们接触有害的物理和化学物质[21，22，23，24，25，26］．关于环境暴露对前列腺癌影响的研究有限，但一项研究发现，生活在环境质量较差的县的男性在确诊时更有可能患晚期前列腺癌[26］．

这方面未来需要进行三个主要的研究领域。首先，许多前列腺癌流行病学研究主要是在白人男性的队列中进行的。因此，迫切需要在不同人群中检查危险因素的相关性，并将癌症流行病学队列聚集在一起进行进一步的研究。其次，需要研究来量化前列腺癌发病率和死亡率的差异在多大程度上是由生活方式和环境因素造成的，从而可以消除。最后，更深入地了解社会决定因素和邻近环境在风险因素暴露差异中的作用，以及对前列腺癌负担的直接影响。重要的是，关于上游因素如种族主义如何影响下游因素，从而导致前列腺癌发病率的种族差异的文献缺乏。

前列腺癌筛查的差异

黑人男性PSA筛查的患病率较低[27尽管这一人群的发病率和死亡率更高。在南部社区队列研究中，中年黑人男性的PSA基线值准确预测了未来的前列腺癌，包括侵袭性疾病[28］．尽管如此，美国预防服务工作组(USPSTF)的建议对这一高危人群缺乏特异性。

2012年，USPSTF建议对所有男性进行前列腺癌PSA筛查(D级)，解释了对过度诊断和不必要治疗的潜在危害的担忧[29］．PSA筛查率随后下降[30.，31同时，新生转移性疾病也随之增加[32］．在行为风险因素监测系统(BRFSS;2012-2018年)和全国健康访谈调查(NHIS;(2005-2018)发现，黑人男性的绝对筛查频率下降了11.6%，白人男性下降了9.3% [31］．黑人男性筛查率的大幅下降令人担忧，因为考虑到他们患致命前列腺癌的风险较高，他们可能从高强度筛查中获益最多。

考虑到研究证据表明PSA筛查有效防止前列腺癌转移性疾病和死亡，2018年，USPSTF将其对55-69岁男性的建议更新到C级，并建议根据患者和医疗保健提供者之间的共同决策，有选择地进行筛查[33］．2012 [29也不是2018 [33USPSTF的声明为黑人男性提供了具体的建议，称缺乏这一人群筛查的风险和好处的数据。事实上，PLCO试验中只有4%的男性是黑人。风险分层筛查有可能降低黑人男性的前列腺癌死亡率。一项微观模拟研究发现，45-69岁黑人男性的年度筛查降低了死亡率和过度诊断[34］．然而，还需要更多关于PSA筛查在这一人群中的害处和益处的证据。

前列腺癌生存率的差异

有一项有趣的数据显示，在考虑到诊断时疾病的分期或分级的差异，以及在平等获得机会的情况下(例如在随机试验中)，黑人和白人男性在前列腺癌诊断后的生存结局可能相似。例如，在一项对转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者多西他赛临床试验数据的系统回顾中，白人和黑人患者的总生存期相似(分别为21.0和21.2个月)[35］．其他比较rct中黑人和白人男性前列腺癌预后的研究发现，在总生存期、无进展生存期和生化无进展生存期方面没有显著差异[36，37，38］．一个重要的问题是，对照试验中的经验能在多大程度上转化为现实世界的病人经验。一些初步研究结果表明，临床试验结果可能存在于注册数据中[39，40]，一项对PROCEED注册的分析支持sipuleucel-T临床试验的发现，并发现黑人mCRPC患者接受sipuleucel-T治疗的总生存期比白人患者更长[39］．

对于醋酸阿比特龙，甚至有人认为黑人男性可能会有更好的结果[41］．类似地，另一项研究检查了患有mCRPC的黑人和白人男性对醋酸阿比罗酮和强的松的反应，发现黑人患者的中位PSA无进展生存期(16.6个月，95% CI: 11.5)高于白人患者(11.5个月，95% CI: 8.5-19.3) [42］．这两项研究都表明，与白人男性相比，黑人男性可能对醋酸阿比特龙有更大的反应，仅基于PSA。然而，考虑到其他结果(如总生存率)的相似性，以及这些试验中使用的小样本量，必须进行更多的研究，以更好地了解醋酸阿比特龙治疗反应中潜在的种族差异。

这些在临床试验中的生存发现与人口水平的数据并不矛盾，即黑人男性的死亡率高于白人男性。正如我们在上一节中所描述的，存活率是在患有前列腺癌的男性中估计的，而死亡率和发病率是在整个人群中计算的。此外，临床试验中的人群往往不能代表一般人群。在这方面，黑人和白人男子获得临床护理的机会相同，而在一般人口中，黑人男子获得高质量保健和早期检测的机会较低。

自报告种族间前列腺癌的基因组差异

了解黑人男性前列腺肿瘤生物标志物对了解和消除前列腺癌诊断和预后的差异至关重要。多项研究已经确定了不同种族间肿瘤基因组图谱的差异。在转移性前列腺癌患者中，具有可操作突变的基因，包括DNA修复基因和基于“增大化现实”技术，在黑人男性中比白人男性更常见[43］．这些结果支持了临床试验和平等获取系统研究(如VA)的发现，即当黑人男性获得相同水平的医疗保健时，他们的存活率与白人男性相同，甚至更好。他们也展示了在前列腺癌研究的各个方面增加黑人男性代表的重要性。

PTEN损失和TMPRSS2: ERG融合在白人男性中更为常见[44，45，46，47］．特别是,PTEN损失与侵袭性前列腺癌相关，然而，尽管在白人男性中更常见，黑人男性的死亡率更高[48］．患病率的差异TMPRSS2: ERG考虑到这似乎是一个独特的分子亚型，跨越种族群体也很有趣。有趣的是,TMPRSS2: ERG融合与抑癌基因突变在很大程度上是相互排斥的SPOP［49),SPOP突变在黑人男性前列腺肿瘤中明显更为常见[46，47］．还需要更多的研究来确定这些种族间分子差异的原因。此外，了解这些亚型可以更好地为前列腺癌的病因流行病学研究提供信息，因为风险因素可能因基因组亚型而异[50］．

目前用于前列腺癌预后的基因表达测试主要是在白人男性中开发的，评估这些测试在黑人男性中是否表现良好是很重要的。Creed等人的研究[51]发现，通过三种商业化的基因表达测试(Oncotype DX, Prolaris和Decipher)检测的60个前列腺癌相关基因中，48%在黑人和白人患者中存在表达差异，尽管表达差异很小。作者发现Decipher和Prolaris在黑人和白人男性之间没有表现出不同的预后，但Oncotype DX估计黑人男性的预后比白人男性更好[51］．值得注意的是，Creed等人的研究。51而不是商业面板，这影响了他们的结果的解释。在这项研究发表后，其他人探索了这些测试在黑人和白人男性中的表现是否相同，并发现它们预测临床结果与种族无关[52，53，54］．然而，这些研究只有少数黑人参与者，因此需要进一步的研究来证实这些发现。

临床试验和观察性研究的多样性

为了解决前列腺癌的种族差异以及前列腺癌研究中许多未解之谜，临床试验和观察性研究增加招募和保留种族多样性患者人群是至关重要的。研究种族多样性人群的重要性体现在一项以黑人为主的研究结果中，该研究探讨了基因组检测对前列腺癌患者采用主动监测的影响[55］．与其他研究相反，随机接受基因组测试的健康素养较低的黑人患者不太可能选择积极监测[55］．在一项III期前列腺癌临床试验的系统回顾中，96%的集合参与者是白人;非洲和加勒比地区仅占所代表国家的3% [56］．同样，在测试mCRPC新疗法的临床试验中，只有3.3%的参与者是黑人男性[57］．

一些研究试图阐明在临床试验中少数族裔代表性不足的潜在因素。多项研究的回顾发现，与非西班牙裔白人患者相比，黑人患者更不愿意参与癌症临床试验[58］．然而，这一发现在其他研究中受到了争议，这些研究发现种族与入学、拒绝率或参与研究意愿下降之间没有关联。59］．还查明了阻碍黑人参加临床试验的若干结构性障碍，包括贫困、交通、托儿、医疗保健获取、医疗保险和共病，以及缺乏对临床试验的知识[58］．为了提高黑人的参与率，本研究提出了一些解决方案，如来自医生、朋友和家人的鼓励，宣传临床试验的重要性，以及在非传统时间提供停车位、交通工具和可用性[58］．最后，重要的是在临床试验中雇用黑人员工，并在研究人员和医疗保健提供者之间培养文化敏感性[58］．

增加少数族裔入学人数也可以通过正式的、全机构的改革来实现。在nci指定的综合癌症中心的一项研究中，实施了包括领导支持、中心范围的政策变化、临床研究人员的随访、基础设施过程控制、数据分析和报告在内的几项变化，以增加少数群体的参与。在这些干预措施之后，治疗性试验的少数增加量从2005年的12.0%增加到2010年的14.0% [60］．此外，患者导航项目努力通过社区卫生工作者和其他导航员增加对临床试验的获取和知识，这可能是降低癌症临床试验拒绝率(4-6%)的有效解决方案[61］．这些策略可能有助于改善临床试验中的种族多样性，以反映一般人群的异质性。

黑人男性的前列腺癌发病率和死亡率存在明显差异。对于在黑人男性中观察到的过高的人口水平死亡率，有多种可能的解释:(1)黑人男性总体发病率较高导致死亡率较高，即使在生存率相同的情况下;(2)黑人男性更容易暴露于导致侵袭性前列腺癌的有害暴露;(3)获得护理的机会较低，PSA筛查的患病率较低，护理质量较差，导致黑人男性诊断较晚，接受的治疗方案不充分;(4)黑人男性患前列腺癌的遗传风险更高。

基于目前可获得的数据，我们怀疑目前黑人和白人男性死亡率的大部分差异可能是由于黑人男性前列腺癌发病率和死亡率都较高。这种较高的发病率和死亡率至少在一定程度上是由与系统性种族主义和歧视相关的社会因素造成的，尽管在前列腺癌研究领域，这在多大程度上解释了差异，仍然存在分歧。黑人男性缺乏获得高质量护理的机会，生活在使他们接触到更多有害物质的环境中，在卫生保健环境中经历偏见，对医疗系统怀有不信任。在诊断时间、PSA筛查的流行率、接受与指南一致的治疗以及与更严重的前列腺癌发病率和死亡率相关的竞争性共病方面存在既定的差异。这些差异是种族主义影响黑人获得医疗服务、寻求医疗服务的行为以及不平等的经济机会的结果。

未来的一项重要工作应该是阐明导致黑人男性前列腺癌较高发病率的机制和危险因素。这不仅将提高我们对前列腺癌的种族差异的理解，也将有助于确定前列腺癌的可改变的危险因素。此外，通过评估这些差异在多大程度上是由于种系遗传的差异与制度上的种族主义的后果，理清“先天”与“后天”的古老问题是很重要的。具体来说，为了推动这一领域的发展，我们需要确定侵袭性前列腺癌有多大比例是由于种系遗传，而不是由于系统性的种族歧视，缺乏获得高质量医疗保健的机会，以及较高的有害接触率。这个问题的答案也将帮助研究人员确定正在处理的因果问题，并作为一个推论，肿瘤特征如分期和Gleason评分是否应该在统计模型中进行调整。此外，如本文前面所述，在设计研究和解释结果时，未来的病因流行病学研究必须考虑前列腺癌的异质性。

为了回答这些问题，需要创建新的和不同的数据源。在前列腺癌临床试验和观察性研究中招募和保留更多的黑人男性是非常必要的。在种系遗传学是真正感兴趣的风险因素的研究中，研究人员应该访问或创建带有遗传数据的数据集，以便对遗传祖先进行深入研究。此外，研究人员需要对前列腺癌差异研究中“种族”一词的使用更加挑剔。种族可以作为风险标志或其他风险因素的代表。将种族作为风险标志对于理解和描述种族差异是不可或缺的，它可以帮助确定将从干预措施中受益的高危社区。将种族作为风险因素要复杂得多，种族并不能代表我们能够干预的真正风险因素。不幸的是，真正的风险因素往往无法测量，研究人员只能使用自我报告的种族作为代理。在这种情况下，研究人员需要清楚和明确真正的风险因素的利益，以及它导致种族差异的假设机制。