最近发表在免疫力Erttmann等人发现，肠道菌群通过I型干扰素(IFN)启动促进低水平的系统性先天免疫激活，从而保护小鼠免受病毒入侵，从而发挥了意想不到的有益作用。1

这增加了越来越多的证据，证明平衡的肠道菌群对塑造和训练适应性和先天免疫反应有积极影响。2反过来，免疫系统维持和调节这种微妙的共生平衡。然而，人们对其潜在的分子机制知之甚少。微生物群的先天免疫激活是由一组专用的、种系编码的先天免疫传感器介导的，即所谓的模式识别受体。打破肠道上皮屏障的微生物通常被toll样受体(TLRs)感知。随后的炎症反应引发局部抗菌免疫反应，但也导致和/或有助于许多疾病的发病机制。2然而，Erttmann等人最近的研究表明，非入侵共生细菌激活有益的全身I型IFN先天免疫反应，独立于TLRs和细菌-细胞直接接触。抗生素治疗对肠道菌群的去除或干扰降低了体内I型IFN的整体诱导。相反，抗生素治疗后的粪便移植恢复了免疫激活水平。作者表明，来自革兰氏阴性和革兰氏阳性肠道细菌的膜囊泡(MVs)。1)足以维持低水平的I型IFN反应。MVs的产生是许多细菌(包括常见共生菌)调节细菌功能的组成部分，如群体感应、生物膜形成、抗生素耐药性和养分获取。琼脂糖凝胶分析和16s测序显示，在MVs中存在来自各种细菌门的DNA，这表明这些囊泡在与宿主细胞融合时传递细菌DNA。细胞质DNA的主要传感器是环GMP-AMP合成酶(cGAS)。激活后，cGAS产生2 ' -3 '连接的环状GTP-ATP (cGAMP)。cGAMP反过来结合干扰素基因刺激因子(STING)，寡聚，并从内质网(ER)运输到高尔基体。STING的激活最终导致I型ifn和其他促炎细胞因子的转录上调和分泌(图。1)．分泌的IFN以一种自动或旁分泌的方式与细胞结合，诱导数百种IFN刺激基因(ISGs)的转录，使细胞进入抗菌状态。3.与cGAS-STING轴的作用一致，细菌来源的MVs不能刺激STING KO细胞中STAT转录因子的激活，但不能刺激其他先天免疫传感器信号适配器的KO。与此一致，在STING敲除小鼠和缺乏cGAS的骨髓源性小鼠巨噬细胞(BMDMs)中观察到I型IFN反应的基础启动减少。为了排除依赖TLR的菌群检测有助于I型IFN水平的升高，作者使用了一组TLR和/或STING缺乏的敲除小鼠。他们的数据显示，只有STING敲除小鼠的基础I型IFN水平显著降低，这表明TLRs在全身启动中只起很小的作用。值得注意的是，作者表明含有细菌DNA的MVs可以通过肠道上皮屏障。因此，在小鼠的粪便和血清中也检测到这些MVs，表明在局部反应之外诱导了cgas依赖的I型IFN。的空间分布分析ifnb1在小鼠体内大肠杆菌或大肠杆菌衍生的MV启动也支持I型IFNs的全身性升高。同样，这种全身反应在cGAS KO小鼠中被取消。作为低水平的全身I型IFN诱导的结果，抗病毒防御被启动，病毒病原体如DNA病毒单纯疱疹病毒1 (HSV-1)或RNA病毒水泡性口炎病毒(VSV)的复制在具有平衡菌群的小鼠中减少(图。1)．抗生素治疗对微生物群的干扰导致这两种病毒的复制增强。值得注意的是，VSV不被cGAS感知，但cGAS或sting缺陷小鼠显示VSV复制增加，进一步证实了微生物群驱动的cGAS- sting激活在增强抗病毒防御中的重要作用。

图1
图1

通过肠道菌群释放的含dna的膜囊泡激活cgas - sting依赖的I型IFN信号。含有细菌dna的MVs由肠道中的微生物群释放并穿过上皮屏障。在mv靶向细胞中，DNA被cGAS识别，cGAS合成第二信使cGAMP。cGAMP结合并诱导STING从ER到高尔基蛋白的寡聚和易位，最终导致I型ifn的诱导。分泌的ifn被ifn受体识别，导致信号级联的激活，导致数百个isg的诱导，使细胞处于抗病毒状态。MVs膜囊泡，IFN干扰素，cGAS环GMP-AMP合成酶，cGAMP环鸟苷单磷酸腺苷单磷酸，干扰素基因STING刺激子，ISG干扰素刺激基因，VSV水泡性口炎病毒，HSV-1单纯疱疹病毒1

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总之，Erttmann等人的研究表明，微生物群通过cGAS-STING轴启动全身I型IFN反应，从而保护局部和远端宿主细胞免受外部威胁:病毒。微生物群促进抗病毒免疫这一概念框架得到了机制证据的支持，这些机制证据强调共生衍生的MVs是微生物群和先天免疫系统之间的系统性交流平台。尽管微生物源性MVs以前被认为是介导宿主-微生物相互作用的，但迄今为止它们的作用模式尚不清楚。由于这项研究强调了共生细菌与其宿主之间互利关系的新机制方面，因此引发了有趣的问题。人类的情况与老鼠相似吗?mv诱导的I型IFN反应是如何全身性的，哪些组织/细胞类型受到影响?I型IFN水平升高是否也会影响致病菌，并且在某种程度上局部反应也会针对肠道菌群本身?细菌在促进宿主抗病毒能力方面是否具有进化优势?值得注意的是，另一种方式——病毒对宿主的免疫反应是有益的——已经被证明。据报道，疱疹病毒可以保护小鼠免受致病菌的侵害单核细胞增多性李斯特氏菌感染。4许多疾病的病理是由炎性干扰素水平升高驱动的，最突出的包括一组被称为I型干扰素病的单基因炎性疾病。5细菌MVs诱导的低水平“慢性”但有益的炎症是否以及如何长期耐受仍是未知的。这是诱人的推测，这些升高的全身性I型IFN水平通常低于致病性阈值，从而避免有害的影响。这就引出了微生物群或宿主如何调节和限制这种免疫激活的问题。最重要的是，这项研究的结论可能需要考虑目前使用广谱抗生素的抗菌治疗。厄特曼和他的同事们认为，除了其他健康问题外，抗生素对肠道菌群平衡的干扰或损耗也可能会增加病毒感染的风险。