简介

重度双相情感障碍和重度抑郁症(也称为单相抑郁症[UD])影响着6000万美国人，每年给美国造成超过1500亿美元的损失[1，2］．患有这些疾病的人一生中有一半时间处于抑郁和/或躁狂状态[3.，4，5，6］．抑郁症的特征是悲伤的情绪，焦虑，睡眠障碍，内疚和无价值的感觉。狂躁症的特点是情绪兴奋或易怒，精力/活动过度和冲动。这些症状损害认知和情绪功能，并影响工作表现、学业和社会关系[3.，4，5，6］．理解相关精神疾病中认知功能障碍的独特神经生物学特征仍然具有挑战性，因为多种精神疾病在支持认知功能的大脑区域有共同的破坏模式[7］．

工作记忆涉及一个人头脑中信息的维护和实时操作(即更新)。8］．它对学习、工作、开车甚至社会关系都至关重要。困难的工作记忆任务通常比容易的任务需要更多的认知资源，所以人们执行这些任务比容易的任务更慢、更不准确。9，10］．工作记忆更新可以通过n-back任务来测量，在该任务中，参与者被要求将他们在屏幕上看到的刺激与他们之前看到的1、2或3次试验相匹配。工作记忆更新较差与解决问题能力较差有关11，以及以抑郁障碍为特征的反刍反应增强[12］．尽管工作记忆中断是双相情感障碍(BD)和UD中常见的认知缺陷[13，14，15，16，17，研究报告的结果往往不一致，很少同时包括两个诊断组。例如，一些研究报告称躁狂而非抑郁的双相障碍患者在工作记忆方面存在显著缺陷[18]，心境良好的双相障碍患者与健康对照组(HC)并无差异[19]，而UD患者与HC患者并无差异[20.］．然而，其他研究表明，与HC相比，BD和UD患者在工作记忆任务中表现得更慢和/或更不准确[21，22]，屋宇署表现优于屋宇署[22］．

与简单的工作记忆任务相比，困难的工作记忆任务与前额叶皮层(PFC)、前扣带和后顶叶区域的更大激活有关[23，24］．PFC、前扣带和顶叶皮质功能异常可能是情绪障碍患者工作记忆缺陷的基础[25，26，27，28，29，30.，甚至有助于区分BD和UD [31，32];然而，即使在单一的诊断类别中，关于具体改变的争议仍然存在。一些功能磁共振成像研究报告称，与HC相比，情绪障碍患者在工作记忆任务变得更加困难时，PFC表现出更大的激活[29，30.，33]，而其他研究则报告了相反的结果[34］．例如，与HC相比，BD患者的PFC激活的困难相关变化更小[35］．与这些发现一致的是，最近一项检查n-back任务神经亚状态的元分析报告称，与HC相比，BD患者的侧前额叶前部皮层和内侧前额叶前部皮层的激活减少，但UD患者的右侧后顶叶皮层和额叶上皮层的激活增加[36］．然而，其他的meta分析在确定情绪障碍和HC个体之间的可靠差异方面并不成功。例如，一项比较UD和HC患者脑激活模式的元分析发现，这两组患者之间没有显著差异[37］．同样地，一项检查抑郁障碍和HC的快乐个体之间差异的元分析发现，在家庭错误(FWE)校正后，n-back任务中的大脑激活没有显著差异[19］．

情绪障碍的meta分析和个体研究报告的行为和神经影像学结果的不一致可以由参与者样本的高异质性、个体研究的样本量小(通常每组少于25名参与者)和研究之间的方法差异(例如，不同的扫描序列、认知任务和分析管道)来解释。在本次二次分析中，我们的目标是通过使用相同的工作记忆任务在单个实验室收集的最大数据集之一，来识别BD、UD和HC患者之间的神经生物学差异[25，38]，相似的合格标准，以及研究中相似的临床评估。工作记忆采用n-back任务，字母作为刺激，快乐、恐惧和中性的面孔作为干扰。25，38］．引入干扰物是为了检验参与者抑制无关情绪显著性(快乐和恐惧的面孔)和情绪模糊(中性面孔)信息的能力。先前的研究表明，双相障碍和UD患者对情绪化面孔的反应不同[39，40]前者在处理积极情绪刺激时表现下降，后者在处理消极情绪刺激时表现下降[40］．情绪处理的差异可能会不同地影响BD和UD患者解决情绪刺激干扰的能力，特别是在困难的工作记忆任务中。考虑到这些差异，以及BD比UD更严重的认知缺陷的证据[22，41与HC相比，BD的工作记忆区域与困难相关的激活变化更小[35]，我们假设在BD个体与UD和HC个体相比，PFC、前扣带和顶叶大脑区域会表现出较小的困难相关激活变化，特别是在看到快乐面孔时。然而，基于元分析结果[37]，我们没有期望发现UD和HC个体之间的差异。

方法

参与者

在这项研究中，我们进行了二次数据分析，结合了同一实验室之前三项研究中收集的n-back行为和神经成像数据(表1)．所有的研究都得到了匹兹堡大学人力资源保护办公室的批准。参与者是在2009年至2018年期间通过推荐和广告从社区、大学、咨询机构和医疗中心招募的。所有参与者都签署了参与研究的知情同意书。表格1描述研究、参与者和神经成像数据采集参数。

表1分析所包含的研究说明。
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所有的参与者都能说流利的英语，而且大多数是右撇子。HC没有精神障碍的个人或家族病史。有症状的个体符合DSM-IV或DSM-5的BD或UD标准。为了被纳入研究，参与者必须在适合研究的年龄范围内(表1)，扫描时无神经、内分泌和其他全身性疾病。适用于所有参与者的排除标准包括严重头部创伤史、可能影响fMRI测量脑血流的全身性疾病、MRI扫描的标准排除标准(如幽闭恐惧症、手术植入铁磁装置和体内/身上的物体、体重为> 300磅)、当前怀孕、根据全国成人阅读测试(NART)发病前智商< 85 [42]、过去6个月的物质使用障碍(HC为终生)或目前使用非法物质(由结构化临床访谈(SCID)和扫描前唾液酒精和尿液药物筛查确定)、不能理解或说英语、视觉障碍(Snellen测试的灵敏度<20/40)和根据SCID- ii的边缘性人格障碍。如果BD患者符合当前躁狂/轻躁狂发作的标准，则排除他们。

原始样本包括168名来自BPA2研究的参与者，253名来自DIAMOND研究的参与者和54名来自COBY研究的参与者。质量保证(图像质量，扫描过程中过度运动，n-back任务性能差，不足2次可用运行，或以上原因的任何组合)通过了BPA2研究的136名参与者(BD = 62, HC = 35, UD = 39)， COBY研究的38名参与者(BD = 33, HC = 5)， DIAMOND研究的207名参与者(BD = 5, HC = 132, UD = 70)。因此，共有381名参与者(BD = 100, UD = 109, HC = 172)被纳入数据分析。表格2报告样本的人口学和临床特征。

表2人口学和临床特征。
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临床评估

所有参与者都接受了DSM-IV或DSM-5障碍的SCID治疗[43，44];汉密尔顿抑郁评定量表(HAMD-17) [45]评估过去1周内抑郁的严重程度;青少年躁狂评定量表[46]评估过去1周躁狂的严重程度;状态与特质焦虑量表(STAIY1, STAIY2) [47来评估状态焦虑和特质焦虑的严重程度。

行为评估

实验范式

所有参与者都进行了情绪脸-背任务[25，38，给他们展示了一组字母。在0-back条件下，当字母“M”出现在屏幕上时，参与者必须按下响应按钮。在2-back条件下，当他们看到与两次试验前的刺激相同的刺激时，他们必须按下反应按钮。1)．每个n-back区块要么没有干扰物，要么有来自NimStim数据集的快乐、恐惧或中性面部干扰物[48］．分散注意力的东西分别出现在信的左右两侧。参与者被要求忽略人脸，因为它们与n-back任务无关。参与者在BPA2研究中完成了3组任务，在COBY和DIAMOND研究中完成了2组任务。每组测试包括8个区块(0-/2-back ×无脸/快乐/恐惧/中性脸)。每个块之前有一个4000毫秒的指令屏幕，通知0-back或2-back任务条件。一个区块包括12个500 msec的试验，这些试验之间被抖动间隔隔开，其平均持续时间为3500 msec。参与者被要求在屏幕上出现目标刺激时尽可能快速准确地做出反应。

图1:情绪面n-back任务。
图1

该图说明了2-back条件下的笑脸干扰。

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行为数据分析

参与者的RT和准确性是每个参与者的平均值，n-back和情绪状态，并使用组(BD/UD/HC) x n-back (0-back/2-back) ×情绪(快乐/中性/恐惧)混合效应模型(R包)进行评估“lme4”［49]，“lmerTest”［50),而“心理”［51])，以年龄、智商和性别为协变量，参与者为随机效应。感兴趣条件之间的均值和对比由混合效应模型估计，使用'modelbased”包(52在适当的时候，用p-使用Benjamin和Hochberg的错误发现率(FDR)对多次比较的值进行校正[53］．

神经影像学

数据采集

采办细节见表1．

预处理

将医学数字成像与通信(DICOM)图像转换为脑成像数据结构(bid)heudiconv［54使用ReproIn启发式的[55］．神经成像数据质量的检验mriqc0.15.1 [56］．对数据进行预处理fmriprep20.1.1 [57］．预处理步骤包括T1w图像的颅骨剥离，使用reccon -all重建脑表面(FreeSurfer 6.0.1) [58，以及大脑面具的生成。对于每一张BOLD图像，我们都采用了运动校正、时空滤波等方法mcflirt［59，以及使用3dTshift进行切片定时校正[60］．预处理还包括使用ICA-AROMA自动去除运动伪影[61]，具有各向同性的空间平滑，高斯核为6毫米FWHM(全宽半最大值)，BOLD图像配准到MNI模板，并回归出非稳态卷。采用了截止时间为100 s的高通时间滤波器fmriprep预处理文件。

第一级和第二级分析

在1中圣-水平分析，解释变量包括0-back和2-back任务中的无面部分心物、快乐、恐惧和中性面部分心物条件、指令屏幕和运动反应，以解释只有一小部分试验(30%)需要运动反应。计算每种情绪状态下2- 0-back的对比，以确定困难和简单工作记忆任务时大脑激活的差异。血流动力学反应使用伽马函数建模。2-back任务和0-back任务之间大脑激活的平均差异在第2级分析中计算每个参与者/情绪状态。

组级别分析

在第二层次分析中，为每个参与者和每个情绪状态计算的2-back - 0-back对比被用作三明治估计器(瑞典文) ［62]，该方法用于对纵向和重复测量神经成像数据进行非参数排列推断。的瑞典文以扫描仪、研究、年龄、性别和智商为协变量，估计3(组:HC/BD/UD) / 3(情绪:快乐/恐惧/中性)模型。考虑到群体分析结合了来自不同研究的参与者，他们在2种不同的扫描仪上被扫描，我们使用包的正交设计矩阵matlibR中的' (https://github.com/friendly/matlib)，用Gram-Schmidt标准正交化进行QR分解。矩阵按以下顺序包括变量:扫描仪、学习、年龄、性别、智商，以及建模诊断组和情绪状况的列。没有面部干扰物的n-back条件在第一级分析中建模，但没有包括在组分析中，因为特定情绪干扰物对组差异的影响可能会被面部存在(与无面部)的强烈影响所阻碍。虽然为了完整性，我们将情绪的主要影响纳入了模型中，但这并不是本文的重点，因此研究结果在《补充材料》中有所报道。的瑞典文对整个大脑进行无阈值聚类增强校正(TFCE) [63和5000种排列。结果变量为三个f检验图(群体主要效应、情绪主要效应和群体-情绪交互作用)。FWE p值阈值设置为p使用Bonferroni校正(0.05/3 = 0.0167)来解释三个f检验。

所有进一步分析均在R (https://www.r-project.org)使用提取的信号变化百分比featquery对于每一个参与者和任务条件，从上面描述的群体分析中确定的大脑区域。FDR对多次试验的修正[53]在适当的时候使用。我们使用混合效应模型，以信号变化百分比为因变量，以分组为解释变量，比较BD与UD组、BD与HC组和UD与HC组的2- 0-back差异。适当计算Cohen 's d或部分eta2。此外，我们使用混合效应模型，从BD/UD/HC诊断状态和脑激活区域的2-back- 0-back差异之间的相互作用中预测RT和准确性的2-back- 0-back差异瑞典文分析。在所有模型中，年龄、智商和性别是协变量，参与者是随机效应。

探索性分析

探索性分析的目的是调查BD和UD之间临床测量的差异是否会影响这些个体的行为和脑激活结果。我们检查了诊断状态(BD/UD)和当前抑郁(HAMD-17)、躁狂(YMRS)和焦虑(stay)症状之间的相互作用效应，以及疾病持续时间、情绪状态和总精神药物负荷对情绪障碍(BD/UD)个体RT、准确性和大脑激活的2-背-0-背差异的影响。年龄、智商和性别是协变量，参与者是随机效应。HAMD-17和YMRS评估中的缺失值(每个评估中有一个值)使用'老鼠的包(64在R。

结果

临床

共有381名参与者通过f/MRI和行为数据质量保证。10名参与者的缺失智商值被归为样本均值。BD、UD、HC的人口统计学和临床特征比较结果见表2．与UD患者相比，BD患者年龄更大，发病时间更早，患病时间更长，基于HAMD-17的当前抑郁评分较低，但基于YMRS的当前躁狂评分较高。他们也有更高的状态焦虑和特质焦虑，以及更高的总药物负荷。根据HAMD-17量表，40%的双相障碍患者是乐观的(得分< 8)，36%轻度抑郁(得分8 - 16)，14%中度抑郁(得分17-23)，10%严重抑郁(得分> 24)。UD患者中5%为抑郁(评分< 8)，30%为轻度抑郁(评分8 - 16)，46%为中度抑郁(评分17-23)，19%为重度抑郁(评分> 24)。

行为

补充图S1说明RT的正确反应和准确性。有一群人n-back交互(F(2,1895) = 10.3，p< 0.001)，以及n-back (F(1,1895) = 195.8，p< 0.001)和组(F(2,376) = 11.3，p< 0.001)的准确性。在年轻的参与者中观察到更准确的反应(F(1376人)= 6.8，t=−2.6,p= 0.01)和智商较高的人(F(1376) = 18.8;t= 4.3,p< 0.001)。准确性与性别无显著关系(p= 0.83)。与FDR校正的对比估计显示HC在0-back期间明显比UD患者更准确(t= 2.4, p-FDR-corrected = 0.023)，比BD患者更准确(t= 5.9,p- fdr修正< 0.001)和UD (t= 3.76, p- fdr校正< 0.001)。UD患者比BD患者在2-back (t= 2.16, p-FDR-corrected = 0.038)。分心者、面孔情绪或情绪与其他变量之间的交互作用对准确性没有显著的主效应。

有一群人n-back交互(F(2,1895) = 11.9，p< 0.001)，以及主要影响n到(F(1,1895) = 864.9，p< 0.001)和组(F(2,376) = 4.8，p= 0.008)。年轻参与者的反应更快(F(1376) = 21.0;t= 4.6,p< 0.001)。RT与性别无显著关系(p= 0.97)或智商(p= 0.06)。对比估计显示，三组在0-back任务上的RT没有差异。在2-back任务中，HC显著快于BD个体(t=−3.9,p- fdr校正< 0.001)和UD (t=−3.5,p-FDR-corrected < 0.001)，两者之间没有差异。干扰面情绪及情绪与其他变量的交互作用对RT无显著主效应。

神经影像学

组间主要效应见图。2，3.、表3.)和情感(补充图。S2，补充表S1)，但在大脑激活的2-back - 0-back差异上没有群体情绪交互作用。全脑分析中确定的区域几乎完全与NeuroSynth元分析得出的工作记忆回路中的区域重叠。65的研究结果。2)，从而表明我们识别的区域属于工作记忆回路。

图2:群主效应(红色)阈值在p< 0.01。
图2

它被覆盖在从NeuroSynth元分析的后验概率图(黄色)中得到的工作记忆电路上p< 0.001。

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图3:每个感兴趣区域(ROI)的信号变化百分比显示了群体的主要作用。
图3

对于每个ROI，左边的图显示了2-back和0-back的激活差异，而右边的图分别显示了0-back和2-back的信号变化百分比。

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表3组对2-back与0-back脑激活差异的主要影响。
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对BD与UD、BD与HC、UD与HC的两两比较分析表明，虽然名义上的差异在未校正p大多数区域BD和UD之间的差异均< 0.05，只有左侧外侧枕皮质、上皮层和右侧扣带旁皮质在FDR矫正后存活，BD显示2-背与0-背的差异明显小于UD。除了右侧楔前叶在2-背与0-背时失活，且HC比UD失活更严重外，UD患者与HC在其他识别区域没有差异。与HC相比，BD个体在左侧壳核、额下回、盖部(LIFG)、右侧尾状核、额外盖皮层、楔前叶和丘脑的2-背和0-背激活差异更小。即使是对高度显著的fdr校正的比较，效应量也很小p-values(补充表S2)．

参与者的年龄与LIFG中2-back和0-back激活差异呈负相关(F(1373) = 11.7，p< 0.001)，左外侧枕皮质(F(1373) = 14.4;p< 0.001)，左扣带旁皮层(F(1373) = 12.5，p< 0.001)和双侧后顶叶皮质(左:F(1373) = 18.7;p< 0.001，对:F(1373) = 17.6;p< 0.001)。年轻的参与者在2-back和0-back之间有更大的激活差异。在16个大脑区域的2-back和0-back差异上，没有显著的按年龄分组的交互作用，也没有显著的性别、智商、按性别分组或按智商分组的交互作用S3)．

精度上的2-back - 0-back差异是由Group与右侧楔前叶2-back - 0-back激活差异的相互作用所解释的。这种效应是由BD组中大脑激活的2- 0-back差异和准确性之间的显著负相关所驱动的(t=−3.5,p< 0.001)。在UD中没有观察到这种关联(t= 0.9,p= 0.36)和HC (t= 0.6,p= 0.56)组(补充表S4,无花果。S3)．

RT中2-back - 0-back的差异由Group与左外侧枕皮质、左扣带旁皮层、右DLPFC、额叶顶叶皮层和右后顶叶皮层的2-back - 0-back激活差异的交互作用解释。在BD组中，大脑激活的2-背与0-背的差异和RT的2-背与0-背的差异之间存在显著的负相关(左外侧枕皮质:t=−3.5,p< 0.001;左扣带旁皮层:t=−4.0,p< 0.001;正确的DLPFC:t=−4.9,p< 0.001;额盖皮层:t=−4.1,p< 0.001;右后顶叶皮层:t=−2.7,p= 0.003)。在UD(左侧枕侧皮层:t= 0.7,p= 0.5;左扣带旁皮层:t= 0.04,p= 0.97;正确的DLPFC:t= 0.2, p = 0.8;额盖皮层:t= 0.3,p= 0.74;右后顶叶皮层:t= 1.0,p= 0.3)和HC(左外侧枕皮质:t=−1.3,p= 0.2;左扣带旁皮层:t=−0.02,p= 0.98;正确的DLPFC:t=−1.0,p= 0.3;额叶盖皮层:−0.3，p= 0.76;右后顶叶皮层:t=−0.9,p= 0.9)组S5,无花果。S4)．

探索性分析

在BD组和UD组进行的探索性分析显示，疾病持续时间、情绪状态、HAMD-17、YMRS、状态/特质焦虑或总药物负荷没有主要影响，这些临床变量和组(BD/UD)之间没有相互作用，对RT的2- 0-back差异、准确性或大脑区域的激活差异(补充表)S6，S7)．

讨论

在这项研究中，我们进行了二次数据分析，以检查三项研究中BD、UD和HC患者的大样本工作记忆更新情况。工作记忆更新的衡量标准是2-back(一项困难的工作记忆任务)和0-back(一项简单的注意力任务)任务中行为(RT和准确性)和大脑反应的差异。与以前的报告一致[66在难度更高的2-back任务上，HC比BD或UD患者更快、更准确，支持情绪障碍患者工作记忆更新的普遍缺陷。

三组在双侧PFC、后顶叶、扣带旁、纹状体以及左侧枕骨外侧、右侧楔前叶和丘脑2-back和0-back区域的脑激活变化幅度也存在差异。与HC相比，BD个体在双侧纹状体、LIFG、右额叶顶皮层、丘脑和右楔前叶中2-back和0-back任务的激活差异更小。与UD患者相比，BD患者左侧枕外侧皮层和右侧扣带旁皮层的激活差异更小。与HC相比，UD患者右侧楔前叶的激活差异更小。值得注意的是，与0-背相比，2-背准确性的降低与右侧楔前叶2-背和0-背之间的差异较小相关，而与0-背相比，2-背的RT恶化程度更严重与左侧外侧枕叶皮层、左侧扣带旁皮层、右侧DLPFC、额叶顶叶皮层和右侧后顶叶皮层中2-背和0-背之间的差异较小相关，但与UD或HC患者无关。尽管在全脑分析中发现了上述区域，但它们与NeuroSynth元分析确定的工作记忆回路几乎完全重叠[65]，从而表明双相障碍和UD会影响对执行功能至关重要的工作记忆回路的功能，特别是工作记忆更新[8］．

与0-back相比，BD中2-back的行为表现变化与大脑激活变化呈负相关的发现表明，在困难的工作记忆任务中，准确性和RT的恶化可能与无法增加工作记忆更新的关键大脑区域的激活有关。总的来说，这一想法与之前提出的假设是一致的，即情绪障碍患者，特别是双相障碍患者，与HC相比，工作记忆容量降低[35］．这也与最近提出的模型一致，即情绪障碍患者可能在比HC更低的认知任务负荷下达到其最大的心理能力[67］．

在同一项研究中，很少有研究比较BD、UD和HC患者工作记忆更新的神经相关性。考虑到这些研究使用了不同版本的n-back任务，样本量也小得多，我们的结果与之前的发现不一致也就不足为奇了。例如，一项研究报告称，在1-back任务中，UD患者的PFC激活程度低于BD患者[68］．另一项研究表明，在n-back任务中，BD患者的内侧额叶皮层失活比UD患者要少。还有一项研究表明，可以根据左侧DLPFC对2-back和1-back任务的激活差异来区分两组患者[32］．在比较BD和HC时，我们的研究结果与以下发现一致:在n-back任务中，与HC相比，BD个体的PFC和顶叶区域的困难相关激活变化减少[26，35，69，70]，但与报道双相障碍相反的大脑激活模式的研究不一致[71或两组之间没有显著差异[19］．尽管最近的一项荟萃分析发现UD和HC患者之间没有差异[37]，相反，我们的研究发现，与UD相比，HC显示出更大失活的右楔前叶的困难相关差异减少。我们发现，BD和UD患者的右侧楔前叶失活比HC少，但在2-背和0-背期间没有差异，这与之前关于内侧额叶皮层BD失活比UD低的报道不一致[72］．

我们的探索性分析旨在研究BD患者和UD患者之间临床特征的差异是否可以解释这两组个体之间在工作记忆的行为和大脑相关方面的差异。与以前的一些报告一致[72]，我们没有发现参与者的情绪状态、当前抑郁和狂躁症状、状态和特质焦虑或精神药物负荷的主要影响。此外，我们发现这些临床特征与Group之间在准确性、RT或大脑激活的2- 0-back差异上没有交互作用。这些结果与之前的研究不一致，研究表明DLPFC与BD个体的HAMD-17评分呈负相关[26］．虽然老年人在2-背和0-背的LIFG、左侧外侧枕叶皮层、左侧扣带旁皮层和双侧后顶叶皮层激活方面的差异较小，但这些影响并不取决于诊断状态。这一结果与之前的研究结果不一致，即参与者的年龄可能导致抑郁相关的工作记忆障碍[21］．综上所述，我们的研究结果支持了之前提出的一个观点，即工作记忆回路的改变可能是情绪障碍的一个特征。69］．

有人提出，抑郁症患者有异常的认知过程，因为他们无法专注于任务，同时无法将注意力从他们经历的消极思想中转移开。73］．基于此，我们预期不同的情绪干扰物对n-back任务中情绪障碍个体的行为和大脑反应的影响大于HC。与这些预测不一致的是，干扰物的影响对诊断状态不敏感。虽然双侧MFG、左侧并置和顶叶上小叶表现出情绪的主要影响，但面部分心物的诊断状态和情绪对RT、准确性和脑激活均无显著交互作用。对缺乏互动效应的一种解释是n-back任务充分吸引了参与者的注意力，因此干扰物的作用减弱了。另一种解释是，尽管人脸是自动处理的[74]，情绪障碍诊断的效果只有在需要对情绪面部进行深度处理(包括对情绪表情的识别)时才能观察到，而本研究并非如此。

虽然在工作记忆回路的多个区域观察到组间差异，但似乎在左侧枕骨外侧和右侧扣带旁(有时称为背前扣带)皮质的困难相关变化是BD所特异性的，与UD个体相比，BD在这些区域的困难相关变化较小。此外，侧枕皮质的变化与BD患者难度相关的RT变化显著相关。侧枕皮质对物体识别很重要[75]、视觉影像[76，以及对情绪vs.中性视觉刺激的反应[77］．最近，在双相障碍的情况下，枕叶皮层开始受到关注。研究表明，双相障碍患者的不对称性增加了[78，灰质体积增加[79]，并降低了在预期情绪消极事件时纵向调节这些区域激活的能力[80］．扣带旁皮层对监测认知干扰至关重要[81以及n-back任务中的高效目标识别[82］．先前的研究表明，BD患者的这个区域皮质厚度减少[83对于n-back任务中的BD/UD分类很重要[32］．这些结果，连同BD患者在2-back任务中的准确性明显低于UD患者的发现，表明左侧枕外侧皮质和右侧扣带旁皮质的异常激活可能是前者行为表现下降的原因。具体来说，BD患者的工作记忆容量可能低于UD患者。

这项研究有几个局限性。首先，实验范式要求参与者只对目标做出反应(这只占试验的30%)，因此限制了我们解释错误反应和处理非目标项目的能力。第二，尽管数据是在同一个实验室用同样的任务收集的，但参与者是用两种不同的扫描仪扫描的。我们试图通过正交设计矩阵逐步消除方差的方法来解决这个问题。最后，次级数据分析的结果受到个体数据集中潜在队列效应的限制。

总之，我们的研究表明，BD、UD和HC患者在工作记忆更新过程中工作记忆回路的激活存在差异。与UD患者相比，BD患者左侧外侧枕皮质和右侧扣带旁皮质的困难相关激活变化较低。左外侧枕皮质功能随年龄的增长而减弱，与BD中困难相关的RT恶化有关，但在其他组中没有。我们的研究结果与工作记忆回路的改变可能是情绪障碍(尤其是双相障碍)中工作记忆容量降低的特征相一致。左侧枕骨外侧和右侧扣带旁皮质中与困难相关的异常反应模式可能指向双相障碍的一个特定标记。