介绍gydF4y2Ba

传染病动力学是由两个过程的相互作用,发生在完全不同的尺度。首先,在个体层面,一旦感染,感染的病原体进行复制,和潜在的突变,在宿主的身体。然后,一旦达到足够的负载,在主机之间传输有助于病原体进入社交网络。这两个过程,每个具有自己的内在时间表和相关参数,往往独立建模:在东道主动态捕捉到一个随机突变和选择的过程gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba;inter-host传播使用区划的动态跟踪,如susceptible-infected-recovered(先生)模型gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,或更复杂的变体gydF4y2Ba7gydF4y2Ba。前者本质上是随机的,大多数分析进展后者gydF4y2Ba5gydF4y2Ba实现通过确定性方法,即常微分方程(ODE)。这种组合往往禁止系统分析进展gydF4y2Ba8gydF4y2Ba,因为我们缺乏一个统一的工具箱,治疗inter-host诗赋和随机的主机内动态。gydF4y2Ba

在这里,我们表明,我们可以减少主机内进化动力学为一个有效的随机游走,偏见或公正的、遗传性的健身空间。这使我们能够构建一个容易处理的分析框架来预测突变/选择动态的传播病原体。在这个框架中,突变发生在主机内的复制过程gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba。选择传播性,另一方面,是由inter-host传染病动力学,钳工菌株增殖更迅速和接管可用的易感人群。在一起,这两个过程可能导致gydF4y2Bamutation-driven阶段gydF4y2Ba的边界和过渡动态下面我们追求。在这个阶段最初non-pandemic病原体突破达到进化大流行状态。gydF4y2Ba

我们发现除了经典流行病学参数,即感染/恢复率,两个额外的组件因素观察突变率gydF4y2BaσgydF4y2Ba、量化的主机内的进化时间尺度和感染者的比例gydF4y2BaηgydF4y2Ba(gydF4y2BatgydF4y2Ba),它决定一个关键突变的可能性发生在相关的时间框架。因此,相对于经典的流行转变,仅仅依靠流行病学参数gydF4y2Ba9gydF4y2Ba,gydF4y2Ba10gydF4y2Ba,gydF4y2Ba11gydF4y2Ba,gydF4y2Ba12gydF4y2Ba,gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,这里的时间流行的病原体gydF4y2BaηgydF4y2Ba(gydF4y2BatgydF4y2Ba复制)及其稳定性,对其预期的传播都有直接的影响。gydF4y2Ba

进化的病原体和网络蔓延gydF4y2Ba

考虑一个病原体蔓延一个社交网络gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba我gydF4y2BajgydF4y2Ba。一旦萎缩了一个特定的主机gydF4y2Ba我gydF4y2Ba,它开始复制gydF4y2Ba我gydF4y2Ba的身体,直到后平均gydF4y2BaρgydF4y2Ba复制周期,其后代的一个(或多个)是传输通过感染之一gydF4y2Ba我gydF4y2Ba的网络邻居gydF4y2BajgydF4y2Ba。在这在东道主复制,病原体可能发生突变,因此gydF4y2BajgydF4y2Ba可能是感染不同应变比最初萎缩了gydF4y2Ba我gydF4y2Ba。跟踪这个过程gydF4y2Ba14gydF4y2Ba,gydF4y2Ba15gydF4y2Ba,gydF4y2Ba16gydF4y2Ba,gydF4y2Ba17gydF4y2Ba,gydF4y2Ba18gydF4y2Ba,gydF4y2Ba19gydF4y2Ba,gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba我们认为不同的菌株gydF4y2BaμgydF4y2Ba和概率gydF4y2Ba米gydF4y2BaμgydF4y2BaνgydF4y2Ba在复制一个压力gydF4y2BaμgydF4y2Ba将变异成一个后代吗gydF4y2BaνgydF4y2Ba(无花果。gydF4y2Ba1gydF4y2Baa - c)。gydF4y2Ba

图1:进化和流行病动力学之间的相互作用。gydF4y2Ba
图1gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba主机gydF4y2Ba我gydF4y2Ba合同病原体(橙色)和初始健身gydF4y2BaφgydF4y2Ba(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba0),gydF4y2BaψgydF4y2Ba(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba,0)。gydF4y2BabgydF4y2Ba在gydF4y2Ba我gydF4y2Ba病原体复制,进行变异和选择。潜在的菌株之间的转换gydF4y2BaμgydF4y2Ba→gydF4y2BaνgydF4y2Ba是由gydF4y2Ba米gydF4y2BaμgydF4y2BaνgydF4y2Ba。株高的主机内健身(gydF4y2BaφgydF4y2BaμgydF4y2Ba(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba)复制以更高的速度。后gydF4y2BaρgydF4y2Ba复制周期内的病原体人口gydF4y2Ba我gydF4y2Ba需要multistrain的形式gydF4y2Ba\ ({{{{{{{{\ mathcal {Z}}}}}}}}} _{我}\)gydF4y2Ba中,有一个分数gydF4y2BaZgydF4y2BaμgydF4y2Ba(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba)的应变gydF4y2BaμgydF4y2Ba。gydF4y2BacgydF4y2Ba在传输gydF4y2Ba我gydF4y2Ba→gydF4y2BajgydF4y2Ba个人,一个(或几个)病原体从采样gydF4y2Ba\ ({{{{{{{{\ mathcal {Z}}}}}}}}} _{我}\)gydF4y2Ba,又煽动,gydF4y2BajgydF4y2Ba主机内的动态,这一次盯着从最初的健康gydF4y2BaφgydF4y2Ba(gydF4y2BajgydF4y2Ba0),gydF4y2BaψgydF4y2Ba(gydF4y2BajgydF4y2Ba,0)。gydF4y2BadgydF4y2Ba转换矩阵gydF4y2Ba米gydF4y2BaμgydF4y2BaνgydF4y2Ba。概率为0≤突变使过渡gydF4y2BapgydF4y2Ba≤1相邻株。更大的是gydF4y2BapgydF4y2Ba,不稳定是病原体。gydF4y2BaegydF4y2Ba健身分布gydF4y2BafgydF4y2Ba我gydF4y2Ba(gydF4y2BaφgydF4y2Ba,gydF4y2BaψgydF4y2Ba)(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba后)gydF4y2BaρgydF4y2Ba= 000复制/突变在任意周期开始gydF4y2BaφgydF4y2Ba(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba0),gydF4y2BaψgydF4y2Ba(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba,0)(灰色点)。每个家族捕获一个随机游走在健身空间(黑色路径),导致密度函数gydF4y2BafgydF4y2Ba我gydF4y2Ba(gydF4y2BaφgydF4y2Ba,gydF4y2BaψgydF4y2Ba),描述gydF4y2Ba我gydF4y2Ba的multistraingydF4y2Ba\ ({{{{{{{{\ mathcal {Z}}}}}}}}} _{我}\)gydF4y2Ba。主机内健身分布gydF4y2BafgydF4y2Ba我gydF4y2Ba(gydF4y2BaφgydF4y2Ba)(最高,蓝色)是倾斜的钳工菌株,这更有效地复制gydF4y2Ba我gydF4y2Ba。inter-host分布gydF4y2BafgydF4y2Ba我gydF4y2Ba(gydF4y2BaψgydF4y2Ba)(对,绿色),另一方面是为正态分布,,的确,没有主机内选择高gydF4y2BaψgydF4y2BaμgydF4y2Ba。在感染的健康传播病原体gydF4y2BaψgydF4y2Ba(gydF4y2BajgydF4y2Ba提取,0)(绿色)gydF4y2BafgydF4y2Ba我gydF4y2Ba(gydF4y2BaψgydF4y2Ba)。方差gydF4y2BaσgydF4y2Ba2gydF4y2BaΔ决定进化的大小差距gydF4y2BaψgydF4y2Ba情商。gydF4y2Ba10gydF4y2Ba)之间的感染和传播。gydF4y2BafgydF4y2Bainter-host动力学是被网络流行蔓延,从感染节点gydF4y2BaogydF4y2Ba野生型的gydF4y2BaμgydF4y2Ba= 0。病原体的传播网络gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba我gydF4y2BajgydF4y2Ba它发生随机变化观察inter-host健身gydF4y2BaψgydF4y2BaμgydF4y2Ba。gydF4y2BaggydF4y2Ba网络传播动力学产生选择更高gydF4y2BaψgydF4y2BaμgydF4y2Ba。菌株1(绿色),三个适者,是更强的传染性,因此,表现出一种观察病原体人口指数增长的主导地位。gydF4y2Ba

全尺寸图像gydF4y2Ba

每一株gydF4y2BaμgydF4y2Ba特点是两个截然不同的健身参数。的gydF4y2Ba主机内健身gydF4y2BaφgydF4y2BaμgydF4y2Ba(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba主机内)量化其复制率gydF4y2Ba我gydF4y2Ba。这个参数影响gydF4y2Ba我gydF4y2Ba内部的生物环境,例如,gydF4y2Ba我gydF4y2Ba的免疫反应,体温等等。较高的菌株gydF4y2BaφgydF4y2BaμgydF4y2Ba(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba)将更有效地在主人的身体,并因此获得更高的患病率与每个复制周期。补充gydF4y2BaφgydF4y2BaμgydF4y2Ba(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba)是gydF4y2Bainter-host健身gydF4y2BaψgydF4y2BaμgydF4y2Ba,这是病原体传播的能力gydF4y2Ba之间的gydF4y2Ba主机。这个参数、独立gydF4y2Ba我gydF4y2Ba如果增加,gydF4y2BaμgydF4y2Ba表型性状,增强其tranmissibility,例如,延长生存时间在宿主的身体吗gydF4y2Ba21gydF4y2Ba,或者更长的pre-symptomatic阶段gydF4y2Ba22gydF4y2Ba,gydF4y2Ba23gydF4y2Ba,这两个为一个提供更多的机会gydF4y2Ba我gydF4y2Ba→gydF4y2BajgydF4y2Ba传播。gydF4y2Ba

在主机内,这将导致突变和选择过程,有利于高gydF4y2BaφgydF4y2BaμgydF4y2Ba(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba),因为,实际上,钳工菌株受益于增加的主机内增长率。因此,在平均gydF4y2BaρgydF4y2Ba在东道主复制周期,gydF4y2Ba我gydF4y2Ba的病原体人口达到一种独特的gydF4y2BamultistraingydF4y2Ba\ ({{{{{{{{\ mathcal {Z}}}}}}}}} _{我}\)gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba用一小部分,捕捉病原体组成gydF4y2BaZgydF4y2BaμgydF4y2Ba(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba)的应变gydF4y2BaμgydF4y2Ba(无花果。gydF4y2Ba1gydF4y2Bab)。这篇作文是由病原体相互作用的内在的变异率(gydF4y2Ba米gydF4y2BaμgydF4y2BaνgydF4y2Ba),它的主机内健身景观(gydF4y2BaφgydF4y2BaμgydF4y2Ba(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba))。的multistraingydF4y2Ba\ ({{{{{{{{\ mathcal {Z}}}}}}}}} _{我}\)gydF4y2Ba特点是健身分布呢gydF4y2Ba

$ $ {f} _{我}(\显示:\ psi) = \ mathop{总和\}\ limits_{\开始{数组}{c} {\ varphi} _{\μ}(i) = \ varphi \ \ {\ psi} _{\μ}= \ psi \结束{数组}}{Z} _{\μ}(我),$ $gydF4y2Ba
(1)gydF4y2Ba

捕获的概率随机选择的病原体gydF4y2Ba\ ({{{{{{{{\ mathcal {Z}}}}}}}}} _{我}\)gydF4y2Ba内部和inter-host健身吗gydF4y2BaφgydF4y2Ba和gydF4y2BaψgydF4y2Ba,分别。在传输gydF4y2Ba我gydF4y2Ba→gydF4y2BajgydF4y2Ba,单个病原体样本(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba),开始gydF4y2BajgydF4y2Ba主机内的进化动力学(图。gydF4y2Ba1gydF4y2Bac)gydF4y2Ba

$ $ \ varphi (j \ 0) \ \ sim \ {f} _{我}(\ varphi) \四\四\ psi (j \ 0) \ sim {f} _{我}(\ psi) $ $gydF4y2Ba
(2)gydF4y2Ba

在这里gydF4y2BaφgydF4y2Ba(gydF4y2BajgydF4y2Ba,0)和gydF4y2BaψgydF4y2Ba(gydF4y2BajgydF4y2Ba,0)表示的健康参数gydF4y2BajgydF4y2Ba最初的感染病原体gydF4y2BafgydF4y2Ba我gydF4y2Ba(gydF4y2BaφgydF4y2Ba)=∑gydF4y2BaψgydF4y2Ba=gydF4y2BafgydF4y2Ba我gydF4y2Ba(gydF4y2BaφgydF4y2Ba,gydF4y2BaψgydF4y2Ba),gydF4y2BafgydF4y2Ba我gydF4y2Ba(gydF4y2BaψgydF4y2Ba)=∑gydF4y2BaφgydF4y2Ba=gydF4y2BafgydF4y2Ba我gydF4y2Ba(gydF4y2BaφgydF4y2Ba,gydF4y2BaψgydF4y2Ba)代表的边际概率(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。因此,情商。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)描述一个随机选择的病原体gydF4y2Ba\ ({{{{{{{{\ mathcal {Z}}}}}}}}} _{我}\)gydF4y2Ba从传播gydF4y2Ba我gydF4y2Ba来gydF4y2BajgydF4y2Ba,与最初的健身价值gydF4y2BaφgydF4y2Ba(gydF4y2BajgydF4y2Ba,0)和gydF4y2BaψgydF4y2Ba(gydF4y2BajgydF4y2Ba,0)。从这个出发点gydF4y2BajgydF4y2Ba自己的主机内动力学的开始,导致一个潜在的二次传播,这一次提取gydF4y2Ba\ ({{{{{{{{\ mathcal {Z}}}}}}}}} _ {j} \)gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

综上所述,随着过程的展开,从gydF4y2Ba我gydF4y2Ba的接触,通过其主机内复制、突变,选择,最终,传播gydF4y2BajgydF4y2Ba——我们观察潜在的变化在内部和病原体的inter-host健身人口,这样gydF4y2Ba

$ $ \ varphi (j \ 0) = \ varphi(我\ 0)+ \三角洲\ varphi $ $gydF4y2Ba
(3)gydF4y2Ba
$ $ \ psi (j \ 0) = \ psi(我\ 0)+δ\ \ psi。$ $gydF4y2Ba
(4)gydF4y2Ba

Δ进化步骤gydF4y2BaφgydF4y2Ba,ΔgydF4y2BaψgydF4y2Ba由主机内突变/选择过程,然而他们影响inter-host传播动力学gydF4y2BaψgydF4y2BaμgydF4y2Ba。另一方面,钳工菌株(更高gydF4y2BaψgydF4y2BaμgydF4y2Ba)更有效地传播,inter-host蔓延着gydF4y2BaψgydF4y2Ba选择的过程。下面我们分析产生这些内部之间的相互作用和inter-host病原体传播的模式(图gydF4y2Ba1gydF4y2Bad)。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

观察在病原进化我们考虑susceptible-infected-recovered传播模式gydF4y2Ba5gydF4y2Ba(先生)动态随机网络gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba我gydF4y2BajgydF4y2Ba。在经典的爵士制定传播动力学由三个参数:回收率gydF4y2BaαgydF4y2Ba,感染率gydF4y2BaβgydF4y2Ba,gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba我gydF4y2BajgydF4y2Ba的平均程度gydF4y2Ba\(\眉题{k} \)gydF4y2Ba。在一起,他们提供了gydF4y2BaR \({} _{0} = \眉题{k} \αβ/ \ \)gydF4y2Ba,gydF4y2Ba繁殖数量gydF4y2Ba确定系统的状态gydF4y2Ba24gydF4y2Ba,gydF4y2Ba25gydF4y2Ba,gydF4y2Ba26gydF4y2Ba,gydF4y2Ba27gydF4y2Ba,gydF4y2Ba28gydF4y2Ba大流行(gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba≥1)或无感染(gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba< 1)。gydF4y2Ba

在突变的存在,然而,这些参数可能会改变在传播的过程中,每个应变gydF4y2BaμgydF4y2Ba通过自身的具体特点gydF4y2BaαgydF4y2BaμgydF4y2Ba,gydF4y2BaβgydF4y2BaμgydF4y2Ba,因此其独特的繁殖数量gydF4y2Ba

$ $ {R} _{\μ}= {\ psi} _{\μ}{R} _ {0}。$ $gydF4y2Ba
(5)gydF4y2Ba

在这里gydF4y2BaψgydF4y2BaμgydF4y2Ba的inter-host健身gydF4y2BaμgydF4y2Ba应变,被定义为gydF4y2Ba

$ $ {\ psi} _{\μ}= \压裂{{\β}_{\μ}/{\β}_{0}}{{\α}_{\μ}/{\α}_ {0}}$ $gydF4y2Ba
(6)gydF4y2Ba

在哪里gydF4y2BaαgydF4y2Ba0gydF4y2Ba,gydF4y2BaβgydF4y2Ba0gydF4y2Ba经济复苏/野生型的感染率。因此,野生型gydF4y2BaμgydF4y2Ba= 0gydF4y2BaψgydF4y2Ba0gydF4y2Ba= 1,因此繁殖数量的准确gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba。随着传播的发展,突变可能会推动gydF4y2BaψgydF4y2BaμgydF4y2Ba低于或高于这个值,通过引入与不同菌株gydF4y2BaαgydF4y2BaμgydF4y2Ba,gydF4y2BaβgydF4y2BaμgydF4y2Ba。较高的是gydF4y2BaψgydF4y2BaμgydF4y2Ba更大的是gydF4y2BaRgydF4y2BaμgydF4y2Ba,因此,健康的应变inter-host传输(图。gydF4y2Ba1gydF4y2Bag)。gydF4y2Ba

我们现在可以先生动力学模型通过追踪感染,恢复和突变过程。感染我们写的过程(无花果。gydF4y2Ba1gydF4y2Baa - c)gydF4y2Ba

我$ ${}_{}+{年代}_ {j} \ mathop {\ longrightarrow} \限制^{\β(\ \,j, 0)}{我}_{我}+{我}_ {j} $ $gydF4y2Ba
(7)gydF4y2Ba
$ $ \ psi (j \ 0) = \马克斯\离开(\ psi(我\ 0)+δ\ \ψ\,0 \右),$ $gydF4y2Ba
(8)gydF4y2Ba

一个敏感(gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba)个人gydF4y2BajgydF4y2Ba合同的病原体感染(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba)的邻居gydF4y2Ba我gydF4y2Ba,导致两gydF4y2Ba我gydF4y2Ba和gydF4y2BajgydF4y2Ba感染。这个过程的速度(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba),gydF4y2BaβgydF4y2Ba(gydF4y2BajgydF4y2Ba0),代表了传播病毒的感染率,即选择的病原体gydF4y2Ba\ ({{{{{{{{\ mathcal {Z}}}}}}}}} _{我}\)gydF4y2Ba现在,这将开始复制和潜在的变异gydF4y2BajgydF4y2Ba。传播健康的gydF4y2BajgydF4y2Ba的收缩应变gydF4y2BaψgydF4y2Ba(gydF4y2BajgydF4y2Ba,在(0)gydF4y2Ba8gydF4y2Ba),从情商。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba),gydF4y2Ba\ \ (max \)gydF4y2Ba功能调节gydF4y2BaψgydF4y2Ba(gydF4y2BajgydF4y2Ba,0)≥0,即避免负面的健康。接下来,我们考虑到复苏的过程gydF4y2Ba

$ ${我}_ {j} \ mathop{\} \限制^{{\α}_ {j}} {R} _ {j}, $ $gydF4y2Ba
(9)gydF4y2Ba

在受感染的主机过渡到恢复(gydF4y2BaRgydF4y2Ba)状态。在这里gydF4y2BaαgydF4y2BajgydF4y2Ba代表的有效回收率gydF4y2BajgydF4y2Ba的multistraingydF4y2Ba\ ({{{{{{{{\ mathcal {Z}}}}}}}}} _ {j} \)gydF4y2Ba的组合的结果gydF4y2BajgydF4y2Ba的主机内突变/选择动力学。最初的爆发发生在一个随机选择的节点gydF4y2BaogydF4y2Ba,gydF4y2BaψgydF4y2Ba(gydF4y2BaogydF4y2Ba0)= 1,野生型传播健康(图。gydF4y2Ba1gydF4y2Bad),点健身获得/失去了通过(gydF4y2Ba8gydF4y2Ba)在感染的每个实例。gydF4y2Ba

演化动力学gydF4y2Ba

完成流程(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba9gydF4y2Ba)我们现在评估进化的大小gydF4y2Ba跳跃gydF4y2BaΔgydF4y2BaψgydF4y2Ba在每一个感染周期。因此,我们在无花果。gydF4y2Ba1gydF4y2Bae、f、模型的单一实例的主机内进化动力学,从最初的接触传播。分配gydF4y2BaμgydF4y2Ba= 0代表野生型,我们索引所有病原株基于遗传相似性,这样gydF4y2BaμgydF4y2Ba= 1是最接近野生型,gydF4y2BaμgydF4y2Ba增加我们达到更高的基因突变。禁止直接突变高度之间遥远的菌株,过渡矩阵gydF4y2Ba米gydF4y2BaμgydF4y2BaνgydF4y2Ba→0时gydF4y2BaμgydF4y2Ba和gydF4y2BaνgydF4y2Ba相距远。在这里,我们只允许直接相邻的菌株之间的转换,gydF4y2Ba米gydF4y2BaμgydF4y2BaνgydF4y2Ba=gydF4y2BapgydF4y2Ba以防gydF4y2BaνgydF4y2Ba=gydF4y2BaμgydF4y2Ba±1,gydF4y2Ba米gydF4y2BaμgydF4y2BaνgydF4y2Ba= 1−2gydF4y2BapgydF4y2Ba如果gydF4y2BaμgydF4y2Ba=gydF4y2BaνgydF4y2Ba和gydF4y2Ba米gydF4y2BaμgydF4y2BaνgydF4y2Ba否则= 0(图。gydF4y2Ba1gydF4y2Bae)的参数gydF4y2BapgydF4y2Ba因此,特征稳定的病原体,量化预期的突变频率,gydF4y2BapgydF4y2Ba→0表示没有进化的极限。gydF4y2Ba

健身每个应变参数提取两个正态分布gydF4y2Ba\ ({\ varphi} _{\μ}(i) \ sim {{{{{{{\ mathcal {N}}}}}}}}(1,{\σ}_ {\ varphi} ^ {2}) \)gydF4y2Ba和gydF4y2Ba\ ({\ psi} _{\μ}\ sim {{{{{{{\ mathcal {N}}}}}}}}(1,{\σ}_ {\ psi} ^ {2}) \)gydF4y2Ba独立,这样每个应变分配一个内部和inter-host健身。这种独立性捕获的主机内的环境从根本上有别于inter-host传播,因此表型性状提高gydF4y2BaφgydF4y2BaμgydF4y2Ba(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba),gydF4y2BaψgydF4y2BaμgydF4y2Ba总的来说,不相关的。在补充部分gydF4y2Ba4gydF4y2Ba我们也检查的情况gydF4y2Ba是gydF4y2Ba相关的。gydF4y2Ba

观察进化动力学gydF4y2BatgydF4y2Ba= 0我们感染gydF4y2Ba我gydF4y2Ba与一个特定的应变(gydF4y2BaφgydF4y2Ba(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba0),gydF4y2BaψgydF4y2Ba(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba,0),无花果。gydF4y2Ba1gydF4y2Baf,灰色的点)。内病原体繁殖gydF4y2Ba我gydF4y2Ba选择,钳工和病原体人口转移的构成更大的压力gydF4y2BaφgydF4y2BaμgydF4y2Ba(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba)。在这个突变的过程/复制,组成gydF4y2BaψgydF4y2BaμgydF4y2Ba变化。后gydF4y2BaρgydF4y2Ba繁殖周期,我们提取两种健身分布的情商。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba从结果multistrain获得的)gydF4y2Ba\ ({{{{{{{{\ mathcal {Z}}}}}}}}} _{我}\)gydF4y2Ba正如预期的那样,我们发现gydF4y2BafgydF4y2Ba我gydF4y2Ba(gydF4y2BaφgydF4y2Ba),主机内健身,遵循了正态分布,平均健身大于初始gydF4y2BaφgydF4y2Ba(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba,0)(图gydF4y2Ba1gydF4y2Baf,蓝色)。这是一个直接后果的主机内的选择过程,有利于快速复制变异(大gydF4y2BaφgydF4y2BaμgydF4y2Ba(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba))。gydF4y2Ba

inter-host健身,另一方面,缺乏选择主机内,随机漂移上下(灰色路径),导致gydF4y2Ba我f \ ({} _ {} (\ psi) \ sim {{{{{{{\ mathcal {N}}}}}}}} (\ psi(我,0),{\σ}^ {2})\)gydF4y2Ba为正态分布,方差gydF4y2BaσgydF4y2Ba2gydF4y2Ba。在传输gydF4y2BajgydF4y2Ba,gydF4y2BaψgydF4y2Ba(gydF4y2BajgydF4y2Ba,在(0)gydF4y2Ba8gydF4y2Ba提取)正是从这个产生的正态分布(图。gydF4y2Ba1gydF4y2Baf,绿色)。在数学上,这个过程映射到一个有效的随机漫步在最初的起点开始gydF4y2BaψgydF4y2Ba(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba,0),采取随机的步骤大小~gydF4y2BaσgydF4y2Ba。gydF4y2Ba

这抓住了我们的第一个关键观察,详细的突变/选择过程发生在主机可以减少到一个有效的随机漫步gydF4y2BaψgydF4y2Ba讨论。我们现在可以使用情商。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)写ΔgydF4y2BaψgydF4y2Ba=gydF4y2BaψgydF4y2Ba(gydF4y2BajgydF4y2Ba,0)−gydF4y2BaψgydF4y2Ba(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba0),使用上面的观察,这一点gydF4y2Ba\ (\ psi (j \ 0) \ sim {{{{{{{\ mathcal {N}}}}}}}} (\ psi(我\ 0)\,{\σ}^ {2})\)gydF4y2Ba,为我们提供了gydF4y2Ba

$ $ \三角洲\ psi \ sim {{{{{{{\ mathcal {N}}}}}}}}(0 \{\σ}^ {2})$ $gydF4y2Ba
(10)gydF4y2Ba

为正态分布,方差取决于gydF4y2Ba内部gydF4y2Ba宿主的进化动力学。因此,主机内突变/选择过程凝结成单一参数gydF4y2BaσgydF4y2Ba在(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba),有助于描述观察到的gydF4y2Ba国际米兰gydF4y2Ba宿主的进化动力学。在极限情况下,gydF4y2BaσgydF4y2BaΔ= 0,gydF4y2BaψgydF4y2Ba= 0 (gydF4y2Ba8gydF4y2Ba),突变是抑制和方程式。(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba9gydF4y2Ba)收敛于先生的经典模型,稳定gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba。相比之下,作为gydF4y2BaσgydF4y2Ba增加,重要gydF4y2BaψgydF4y2Ba突变变得更加频繁和inter-host健康快速的发展。下面,我们因此有所不同gydF4y2BaσgydF4y2Ba控制gydF4y2Ba突变率gydF4y2Ba传播的病原体。gydF4y2Ba

综上所述,我们的动力学建模框架占感染和恢复(先生)病原体变异的影响。随着传播的发展,病原体通过情商发展。(gydF4y2Ba8gydF4y2Ba)、盲目地随机改变inter-host健身,事实上,主机内选择没有影响gydF4y2BaψgydF4y2BaμgydF4y2Ba。然而,inter-host动力学,将有利于积极gydF4y2BaψgydF4y2BaΔ突变,gydF4y2BaψgydF4y2Ba> 0。这是因为这类突变导致更大gydF4y2BaRgydF4y2BaμgydF4y2Ba在(gydF4y2Ba5gydF4y2Ba),因此更高的遗传性。反过来,这意味着更高的患病率,允许钳工菌株最终控制了人口(图。gydF4y2Ba1gydF4y2Bag)。gydF4y2Ba

关键基因突变gydF4y2Ba

考虑一个野生型的爆发gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba< 1,即流行阈值以下。这可以是由于病原体的最初sub-pandemic参数,或减缓的结果,例如,社会距离减少gydF4y2BaβgydF4y2Ba0gydF4y2Ba。在先生的经典配方,这种病原体将无法进入网络。然而,在突变的存在(gydF4y2BaσgydF4y2Ba> 0 (gydF4y2Ba10gydF4y2Ba)病原体可能接受选择,范围gydF4y2BaRgydF4y2BaμgydF4y2Ba> 1,从那时起开始增殖。这代表了一个gydF4y2Ba关键基因突变gydF4y2Ba,使用(gydF4y2Ba5gydF4y2Ba),将gydF4y2Ba

$ $ {\ psi} _ {c} = \压裂{1}{{R} _ {0}}, $ $gydF4y2Ba
(11)gydF4y2Ba

的gydF4y2Ba重要的健康gydF4y2Ba最初,一旦越过,可能导致一个non-pandemic病原体成为流行。小的是gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba较高的是gydF4y2BaψgydF4y2BacgydF4y2Ba的确,弱传染性病原体需要一个长的进化路径将大流行。接下来,我们分析我们的进化病原体的传播模式,寻求这样一个关键的条件出现突变。gydF4y2Ba

相图的病原体gydF4y2Ba

检查的行为(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba10gydF4y2Ba我们构造了一个Erdős-Renyi (ER)网络gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba我gydF4y2BajgydF4y2Ba与gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 5000节点和gydF4y2Ba15 \ \(\眉题{k} =)gydF4y2Ba,提供一个试验场的我们将一系列流行的场景(无花果。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。每个场景的特点是不同的我们的模型选择流行病学的三个参数:gydF4y2BaαgydF4y2Ba0gydF4y2Ba,gydF4y2BaβgydF4y2Ba0gydF4y2Ba,确定野生型的繁殖gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba,gydF4y2BaσgydF4y2Ba控制有效inter-host突变率。然后,我们遵循通过测量传播流行gydF4y2BaηgydF4y2Ba(gydF4y2BatgydF4y2Ba),监控感染者的比例和时间(0≤gydF4y2BaηgydF4y2Ba(gydF4y2BatgydF4y2Ba)≤1)。我们还通过人口平均追踪病原体的进化inter-host健康gydF4y2Ba\(\眉题{\ psi} (t) = (1 / N) \ mathop{总和\}\ nolimits_ {i = 1} ^ {N} \ psi(我,0)\)gydF4y2Ba对所有传播病原体,即平均健身。我们观察到一些潜在的传播模式:gydF4y2Ba

图2:流行的相图。gydF4y2Ba
图2gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba流感大流行gydF4y2Ba。为gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba> 1我们观察到典型的大流行阶段。患病率gydF4y2BaηgydF4y2Ba(gydF4y2BatgydF4y2Ba)vs。gydF4y2BatgydF4y2Ba(上)展品几波,随着越来越多的传染性突变体出现,平均健康gydF4y2Ba\(\眉题{\ psi} (t) \)gydF4y2Ba(底部)增加。gydF4y2BabgydF4y2Ba我们首先观察两波,野生型(淡红色)然后钳工突变变体(深红色的)。gydF4y2BacgydF4y2BaMutation-drivengydF4y2Ba。设置gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba< 1,但增加gydF4y2BaσgydF4y2Ba2,gydF4y2Ba\(\眉题{\ psi} (t) \)gydF4y2Ba(底部)达到临界健身在很短的时间内(插图),因此gydF4y2BaηgydF4y2Ba(gydF4y2BatgydF4y2Ba)(上)gydF4y2BargydF4y2Ba∞gydF4y2Ba(中)大流行。gydF4y2BadgydF4y2Ba零星的实例高健身菌株(深红色的节点),半数以上的人口。gydF4y2BaegydF4y2Ba无感染gydF4y2Ba。在较慢的突变(gydF4y2BaσgydF4y2Ba= 0.02),gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba仍然sub-pandemic,gydF4y2BaηgydF4y2Ba(gydF4y2BatgydF4y2Ba)消失(上),gydF4y2BargydF4y2Ba∞gydF4y2Ba≪gydF4y2Ba1(中间)和gydF4y2Ba\(\眉题{\ psi} (t) \)gydF4y2Ba仍然几乎不变(底部)。因此,病原体未达到健康至关重要gydF4y2BaψgydF4y2BacgydF4y2Ba(灰色虚线)。gydF4y2BafgydF4y2Ba不称职的病原体(淡红色)蜡烛没有显著的健康收益。gydF4y2BaggydF4y2Ba挥发性gydF4y2Ba。在gydF4y2BaσgydF4y2Ba= 7,gydF4y2Ba\(\眉题{\ psi} (t) \)gydF4y2Ba不规律的波动(底部),未能锁定钳工菌株。因此,gydF4y2BaηgydF4y2Ba(gydF4y2BatgydF4y2Ba),gydF4y2BargydF4y2Ba∞gydF4y2Ba无法达到的水平(上、中)。gydF4y2BahgydF4y2Ba高适应性菌株出现(深红色节点),但是输给了挥发性突变。gydF4y2Ba我gydF4y2BaσgydF4y2Ba,gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba相图。除了经典的流行阶段(gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba≥1,红色),我们观察我们的三个阶段:预测无感染(蓝色)gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba< 1,小gydF4y2BaσgydF4y2Ba;挥发性大(蓝色)gydF4y2BaσgydF4y2Ba;——mutation-driven之间(绿色),突破突变是几乎可以保证(gydF4y2BaPgydF4y2Ba→1)。阶段之间的差距(灰色)功能急剧转变gydF4y2BaPgydF4y2Ba→0到gydF4y2BaPgydF4y2Ba→1,由我们的近似值,理论预测(固体黑色线条)。面板(中的例子gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BahgydF4y2Ba)显示为红色、蓝色、绿色和紫色的点。gydF4y2BajgydF4y2BargydF4y2Ba∞gydF4y2Bavs。gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba下gydF4y2BaσgydF4y2Ba= 0.1(黄色虚线在面板(i),左)。我们观察一个一阶大流行转变,gydF4y2BargydF4y2Ba∞gydF4y2Ba突然从~ 0 ~ 1。从理论上预测过渡也显示(灰色虚线)。k从挥发性过渡到mutation-driven(黄色虚线在面板(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba),右)是连续的(见方法部分技术细节)。gydF4y2Ba

全尺寸图像gydF4y2Ba

大流行(图。gydF4y2Ba2gydF4y2Baa、b红色)gydF4y2Ba

在第一个场景中,我们设置gydF4y2BaαgydF4y2Ba0gydF4y2Ba= 0.1,gydF4y2BaβgydF4y2Ba0gydF4y2Ba= 8×10gydF4y2Ba−3gydF4y2Ba和gydF4y2BaσgydF4y2Ba= 2×10gydF4y2Ba−2gydF4y2Ba。这种捕捉野生型,使用gydF4y2Ba15 \ \(\眉题{k} =)gydF4y2Ba,已经gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba= 1.2 > 1,即它可以传播,即使没有突变。事实上gydF4y2BaηgydF4y2Ba(gydF4y2BatgydF4y2Ba)迅速爬获得宏观报道,与爵士经典模型的预测一致,只是这次不是单一感染波,我们观察二次峰值,由于健康变量的引入,有助于增加gydF4y2Ba\(\眉题{\ psi} (t) \)gydF4y2Ba。这种浪潮的感染,病原体的进化,有,事实上,被观察到在SARS-CoV-2的传播gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba,gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba,gydF4y2Ba32gydF4y2Ba,gydF4y2Ba33gydF4y2Ba,gydF4y2Ba34gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

Mutation-driven(无花果。gydF4y2Ba2gydF4y2Bac, d绿色)gydF4y2Ba

接下来,我们减少了野生型的感染率gydF4y2BaβgydF4y2Ba0gydF4y2Ba= 1.67×10gydF4y2Ba−3gydF4y2Ba,一个初始的再生产gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba= 0.25 < 1。这描述了病原体的传播能力显著低于流行阈值,因此,在最初爆发后我们观察的下降gydF4y2BaηgydF4y2Ba(gydF4y2BatgydF4y2Ba),由gydF4y2BatgydF4y2Ba~ 30几乎接近零,随着疾病似乎正逐渐减少(嵌入)。然而,在这种情况下,我们设置一个更快的突变率gydF4y2BaσgydF4y2Ba= 2。因此,尽管最初的缓解,在gydF4y2BatgydF4y2Ba~ 5,病原体进行一个重要的突变gydF4y2Ba\(\眉题{\ psi} (t) \)gydF4y2Ba跨越的关键gydF4y2BaψgydF4y2BacgydF4y2Ba= 1 /gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba= 4(灰色虚线)和转换到大流行的政权。因此,gydF4y2BaηgydF4y2Ba(gydF4y2BatgydF4y2Ba)改变课程,疾病变异的病原体再度成功地传播。gydF4y2Ba

无感染(无花果。gydF4y2Ba2gydF4y2Bae, f蓝色)gydF4y2Ba

我们现在仍然在sub-pandemic范围,gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba= 0.25,但突变速率要慢得多,再次设置gydF4y2BaσgydF4y2Ba= 2×10gydF4y2Ba−2gydF4y2Ba。如上所述,gydF4y2BaηgydF4y2Ba(gydF4y2BatgydF4y2Ba)下降,然而病原体的进化是现在太慢了,不能准时到达临界健身。因此,疾病未能渗透网络,缺乏一个关键的机会出现突变。gydF4y2Ba

因此,传播的动力是由三个参数:初始野生型的流行病学特征,gydF4y2BaαgydF4y2Ba0gydF4y2Ba和gydF4y2BaβgydF4y2Ba0gydF4y2Ba,确定gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba,突变率gydF4y2BaσgydF4y2Ba,可以支配的时间尺度的外观的关键gydF4y2BaψgydF4y2BacgydF4y2Ba。因此,下面,确定mutation-driven蔓延的条件,我们调查的衰变之间的平衡gydF4y2BaηgydF4y2Ba(gydF4y2BatgydF4y2Ba)与逐渐增加gydF4y2Ba\(\眉题{\ psi} (t) \)gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

mutation-driven阶段gydF4y2Ba

了解病原体的动态演进模型,我们在补充部分gydF4y2Ba1.1gydF4y2Ba在传播的初始阶段,患病率gydF4y2BaηgydF4y2Ba(gydF4y2BatgydF4y2Ba)之前gydF4y2Ba

$ $ \埃塔(t) = \埃塔(0){e} ^ {\ xi (t)}。$ $gydF4y2Ba
(12)gydF4y2Ba

时间指数率gydF4y2BaξgydF4y2Ba(gydF4y2BatgydF4y2Ba)是由流行病学/变异率通过gydF4y2Ba

$ $ \ xi (t) = -{\α}_ {0}(1 - {R} _ {0}) t + \压裂{1}{2}{\σ}^{2}{\α}_ {0}^ {2}{R} _ {0} ^ {2} {t} ^ {3}, $ $gydF4y2Ba
(13)gydF4y2Ba

的两个术语描述pre-mutated与post-mutated病原体的传播。第一项,线性gydF4y2BatgydF4y2Ba代表了传播的初始阶段,是由野生型参数,gydF4y2BaαgydF4y2Ba0gydF4y2Ba,gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba。为gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba< 1这描述了一个指数衰减,gydF4y2Ba一个拉gydF4y2Basub-pandemic先生动力学的政权。然而,在稍后的时间gydF4y2BatgydF4y2Ba3gydF4y2Ba变得大,第二项开始占主导地位,而指数衰减迅速扩散所取代,现在由突变率gydF4y2BaσgydF4y2Ba。这两个之间的过渡behaviors-decay与proliferation-occursgydF4y2Bac \({\τ}_ {}= \√6 {2 (1 - {R} _{0}) / 3{\α}_{0}{\σ}^ {2}{R} _ {0} ^ {2}} \)gydF4y2Ba,它提供了预期的时间表的外表重要的突变gydF4y2BaψgydF4y2BacgydF4y2Ba在(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

这种分析描绘了mutation-driven蔓延两个相互竞争的时间尺度之间的平衡:一方面sub-pandemic病原体的指数衰减,另一方面进化时间表gydF4y2BaτgydF4y2BacgydF4y2Ba外观的关键突变。进化的gydF4y2Ba赢得gydF4y2Ba这场比赛之前病原体不能消失gydF4y2BatgydF4y2Ba=gydF4y2BaτgydF4y2BacgydF4y2Ba。这个强加的条件(无花果。gydF4y2Ba3gydF4y2Baa - c)gydF4y2Ba

$ $ \埃塔({\τ}_ {c}) \, > \ \压裂{1}{N}, $ $gydF4y2Ba
(14)gydF4y2Ba

确保在gydF4y2BaτgydF4y2BacgydF4y2Ba还有一个或多个个人托管病原体。的确,gydF4y2BaηgydF4y2Ba(gydF4y2BaτgydF4y2BacgydF4y2Ba)≤1 /gydF4y2BaNgydF4y2Ba表明gydF4y2Ba平均gydF4y2Ba,在gydF4y2BatgydF4y2Ba=gydF4y2BaτgydF4y2BacgydF4y2Ba不到一个人感染了池中。在这种情况下,关键的突变是太迟了,已经逐渐减少,传播和指数增长由积极的词(gydF4y2Ba13gydF4y2Ba)避免。gydF4y2Ba

图3:mutation-driven过渡阶段。gydF4y2Ba
图3gydF4y2Ba

mutation-driven传染一个关键突变必须消除病原体之前出现,即之前gydF4y2BaηgydF4y2Ba(gydF4y2BatgydF4y2Ba)穿过1 /gydF4y2BaNgydF4y2Ba(水平灰色虚线)。这代表了gydF4y2Ba单位线gydF4y2Ba一个国家,一个受感染的个人仍在gydF4y2BaNgydF4y2Ba节点的数量。gydF4y2Ba一个gydF4y2BaηgydF4y2Ba(gydF4y2BatgydF4y2Ba)vs。gydF4y2BatgydF4y2Ba(灰色实线)从情商。gydF4y2Ba12gydF4y2Ba)在无感染阶段(gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba= 0.25,gydF4y2BaσgydF4y2Ba= 0.1)。关键突变发生在最小点(gydF4y2BatgydF4y2BacgydF4y2Ba),这是在单位线下。因此病原体之前消除关键突变的出现。事实上,随机模拟(蓝色实线)发病率趋于0,从未到达的指数增长的分支gydF4y2BaηgydF4y2Ba(gydF4y2BatgydF4y2Ba),它就出现了gydF4y2BatgydF4y2Ba>gydF4y2BatgydF4y2BacgydF4y2Ba。gydF4y2BabgydF4y2Ba设置gydF4y2BaσgydF4y2Ba= 0.16系统处于临界状态。gydF4y2BaηgydF4y2Ba(gydF4y2BatgydF4y2BacgydF4y2Ba)是相邻单元线,因此我们观察关键的行为:一些实现衰变(蓝色),而另一些成功变异(绿色)。在临界,感染者的数量达到~ 1,动力学成为随机,因此在实现结果不同。的长期行为mutation-driven分支(绿色)发散从理论上预测的灰色地带,因为它达到饱和。事实上,情商。gydF4y2Ba12gydF4y2Ba)只是为了捕捉传播的初始阶段,而不管其疲劳发生的易感人群gydF4y2BatgydF4y2Ba。gydF4y2BacgydF4y2Ba下gydF4y2BaσgydF4y2Ba= 0.5,系统是在mutation-driven阶段,gydF4y2BaηgydF4y2Ba(gydF4y2BatgydF4y2BacgydF4y2Ba)充分高于单位线和达到临界变异概率gydF4y2BaPgydF4y2Ba→1。gydF4y2BadgydF4y2Ba相界面的情商。gydF4y2Ba15gydF4y2Ba)的初始大小取决于感染人群gydF4y2Ba\ ({{{{{{{\ mathcal{{我}}}}}}}_ {0}}}\)gydF4y2Ba。这里我们展示这个边界gydF4y2Ba\ ({{{{{{{\ mathcal{{我}}}}}}}_ {0}}}= 1 {0}^ {2},\ ldots 1 {0} ^ {8} \)gydF4y2Ba灰色(实线),发现更大的感染人群(gydF4y2Ba\ ({{{{{{{\ mathcal{{我}}}}}}}_ {0}}}\)gydF4y2Ba),更广泛的覆盖面mutation-driven阶段。gydF4y2Ba

全尺寸图像gydF4y2Ba

采取gydF4y2BaηgydF4y2Ba(gydF4y2BaτgydF4y2BacgydF4y2Ba)(gydF4y2Ba12gydF4y2Ba),我们现在可以使用(gydF4y2Ba14gydF4y2Ba)表达的边界mutation-driven阶段,预测gydF4y2Ba临界变异率gydF4y2Ba(补充部分gydF4y2Ba1.1gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

$ ${\σ}_ {c} \ propto \离开(\压裂{\√6{{\α}_ {0}{(1 - {R} _ {0})} ^ {3}}} {2 {R} _{0}} \) \压裂{1}{\ ln ({{{{{{{\ mathcal{{我}}}}}}}_ {0}}})},$ $gydF4y2Ba
(15)gydF4y2Ba

在哪里gydF4y2Ba\ ({{{{{{{\ mathcal{{我}}}}}}}_ {0}}}= N \埃塔(t = 0) \)gydF4y2Ba是个体感染的数量吗gydF4y2BatgydF4y2Ba= 0。方程gydF4y2Ba15gydF4y2Ba描述所需的最小的突变率野生型演变成一个潜在的大流行毒株。为gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba= 1,预测gydF4y2BaσgydF4y2BacgydF4y2Ba= 0,因此病原体可以分散即使没有突变。然而,随着gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba减少,病原体流行迅速下降,因此它必须发展在加速率达到关键健身。这是表达(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba)增加gydF4y2BaσgydF4y2BacgydF4y2Ba,趋向于无穷gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba→0。gydF4y2Ba

注意,条件(gydF4y2Ba14gydF4y2Ba),在gydF4y2BatgydF4y2Ba=gydF4y2BaτgydF4y2BacgydF4y2Ba有一个gydF4y2Ba单gydF4y2Ba被感染的个体,不一定是严格的,因此,应采取更加松散gydF4y2BaηgydF4y2Ba(gydF4y2BaτgydF4y2BacgydF4y2Ba)是gydF4y2Ba的订单gydF4y2Ba1 /gydF4y2BaNgydF4y2Ba。事实上,即使病原体达到临界变异当有两个或三个感染者,由于传播的特性转化动力学在这样的小数字,病原体灭绝仍是一个可能的场景。因此gydF4y2BaσgydF4y2BacgydF4y2Ba在(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba)只是订单的预测到一个乘法常数团结,所指的gydF4y2Ba∝gydF4y2Ba符号,即。gydF4y2BaσgydF4y2BacgydF4y2Ba范围内,gydF4y2Ba,而不是gydF4y2Ba等于gydF4y2Ba右方的表达我们也注意到,为简单起见推导导致Eq。(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba在补充部分)gydF4y2Ba1.1gydF4y2Ba下进行的gydF4y2BaβgydF4y2Ba突变,即设置gydF4y2BaαgydF4y2BaμgydF4y2Ba=gydF4y2BaαgydF4y2Ba0gydF4y2Ba和只允许感染率进化。在补充部分gydF4y2Ba1.3gydF4y2Ba我们进一步归纳分析,利用解析和数值的组合工具,覆盖gydF4y2BaαgydF4y2Ba突变。gydF4y2Ba

测试预测(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba我们模拟在无花果。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba我1050的数组实现的方程式。(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba10gydF4y2Ba),代表不同的流行病学情况。我们不同gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba从0到1.5,即从non-transmissible到大流行,和扫描的光谱变异率gydF4y2BaσgydF4y2Ba= 10gydF4y2Ba−3gydF4y2Ba来gydF4y2BaσgydF4y2Ba= 10,跨越四个数量级。我们观察概率模拟每个场景的50倍gydF4y2BaPgydF4y2Ba疾病的报道。这是通过跟踪恢复个人的总分数gydF4y2Bar \ ({} _ {\ infty} = \ int \ nolimits_ {0} ^ {\ infty} \埃塔(t) \, {{{{{{{rm \ d {}}}}}}}} t \)gydF4y2Ba和计算的实现gydF4y2BargydF4y2Ba∞gydF4y2Ba→0与那些gydF4y2BargydF4y2Ba∞gydF4y2Ba> 0(补充部分gydF4y2Ba5.1gydF4y2Ba)。正如预测的那样,我们发现大流行状态,只有在经典gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba≥1,现在延伸到更低gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba在足够快速突变。这就产生了mutation-driven阶段(绿色),最初的腐烂的蔓延突然变成流行。这个阶段的边界(灰色地带),事实上,近似值,由我们理论上预测(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba),所描绘的黑色实线分离的无感染mutation-driven阶段。gydF4y2Ba

爆炸过渡gydF4y2Ba

与经典的流行阈值不同,mutation-driven炸药性质的相移gydF4y2Ba35gydF4y2Ba,gydF4y2Ba36gydF4y2Ba捕获一阶相变(无花果。gydF4y2Ba2gydF4y2Baj)。这是因为一旦关键突变发生,病原体流行,提供额外的突变的机会推动gydF4y2Ba\(\眉题{\ psi} (t) \)gydF4y2Ba越来越高。这将创建一个积极的反馈,反过来,导致不连续gydF4y2Ba跳gydF4y2Ba在gydF4y2BargydF4y2Ba∞gydF4y2Ba:下面的边界(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba)感染者的总分数gydF4y2BargydF4y2Ba∞gydF4y2Ba→0,然而一旦我们穿过这个边界,它突然上升到gydF4y2BargydF4y2Ba∞gydF4y2Ba≲gydF4y2Ba1。gydF4y2Ba

这种不连续的转变说明了风险gydF4y2Ba柔软的缓解gydF4y2Ba。事实上,从社会距离接种疫苗,我们自然反应面对大流行的病原体是开车gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba低于临界阈值,gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba≤1缺失突变(gydF4y2BaσgydF4y2Ba= 0),或更低的一个进化的病原体(gydF4y2BaσgydF4y2Ba> 0),预测(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba)。随之而来的社会经济的破坏降到最低,它很容易优化我们的反应,我们可以,推动gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba略低于这个阈值,达到临界状态的系统波动gydF4y2Ba37gydF4y2Ba,gydF4y2Ba38gydF4y2Ba,gydF4y2Ba39gydF4y2Ba。下连续过渡,等经典观察大多数流行病学模型最小响应可能就足够了。然而,在这里,突然一阶过渡描绘了一个系统在相界面高度敏感。因此,小旅行超过阈值可能导致突然跳流行,因为它们释放潜在的突破突变序列。因此,我们必须保持在一个安全的临界距离时对一个不断发展的病原体。gydF4y2Ba

时间灵敏度gydF4y2Ba

方程(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba)表明,gydF4y2BaσgydF4y2BacgydF4y2Ba不仅取决于病原体的流行病学特征(gydF4y2BaαgydF4y2Ba0gydF4y2Ba,gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba在初始条件),而且,这里被感染者的数量gydF4y2Ba\ ({{{{{{{\ mathcal{{我}}}}}}}_{0}}}= \埃塔(t = 0) N \)gydF4y2Ba。如果gydF4y2Ba\ ({{{{{{{\ mathcal{{我}}}}}}}_ {0}}}\)gydF4y2Ba大的关键利率gydF4y2BaσgydF4y2BacgydF4y2Ba的范围变得更低,实际上扩大mutation-driven阶段。要理解这一点考虑进化路径之后,所有的病原体传播。这些路径代表随机轨迹gydF4y2Ba健身空间gydF4y2Ba,从gydF4y2BaψgydF4y2Ba0gydF4y2Ba= 1,野生型,有一个小概率穿过健康至关重要gydF4y2BaψgydF4y2BacgydF4y2Ba。更多这样的尝试,这些路径的机会,至少有一个会成功的。因此,最初的患病率高gydF4y2Ba\ ({{{{{{{\ mathcal{{我}}}}}}}_ {0}}}\)gydF4y2Ba病原体的概率增加gydF4y2BaPgydF4y2Ba对于关键突变的出现,使mutation-driven即使在一个相对较小的阶段gydF4y2BaσgydF4y2Ba。在简单的词语,甚至罕见突变可能发生如果最初的病原体池(gydF4y2Ba\ ({{{{{{{\ mathcal{{我}}}}}}}_ {0}}}\)gydF4y2Ba)是足够大的gydF4y2Ba40gydF4y2Ba,gydF4y2Ba41gydF4y2Ba,gydF4y2Ba42gydF4y2Ba,gydF4y2Ba43gydF4y2Ba。事实上,在无花果。gydF4y2Ba3gydF4y2Bad阶段边界我们发现转移到低gydF4y2BaσgydF4y2BacgydF4y2Ba作为初始患病率增加(灰色阴影线)。因此,也就越大gydF4y2Ba\ ({{{{{{{\ mathcal{{我}}}}}}}_ {0}}}\)gydF4y2Ba,更广泛的条件下,使mutation-driven蔓延。gydF4y2Ba

这种依赖gydF4y2Ba\ ({{{{{{{\ mathcal{{我}}}}}}}_ {0}}}\)gydF4y2Ba表明关键突变的风险增加的情况下,病原体已经普遍。例如,考虑一个流行病病原体(gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba> 1),开始传播,表现出一个指数级增加gydF4y2BaηgydF4y2Ba(gydF4y2BatgydF4y2Ba)。在时间gydF4y2BatgydF4y2Ba=gydF4y2BatgydF4y2BaRgydF4y2Ba煽动我们的回应,旨在抑制gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba,例如,通过社会距离。后期的响应(gydF4y2BatgydF4y2BaRgydF4y2Ba大),我们缓解遇到病原体已经普遍,大gydF4y2Ba\ ({{{{{{{\ mathcal{{我}}}}}}}_ {0}}}\)gydF4y2Ba,因此增加了概率接受一个关键突变。因此,早期反应是关键,旨在消除病原体而人口仍小,当它仍然mutation-driven阶段的范围之外。gydF4y2Ba

我们强调,也没有突变,早期反应的优点是众所周知的gydF4y2Ba44gydF4y2Ba,gydF4y2Ba45gydF4y2Ba,gydF4y2Ba46gydF4y2Ba,gydF4y2Ba47gydF4y2Ba,主要是为了帮助我们避免长期大流行状态。关键的区别是,在这些经典配方gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba低于临界担保所需的过渡到无感染阶段。唯一的问题是这个transition-prolonged或快速的时间轨迹。这里,然而,回应晚了,可能捕捉病原体时,已经进入了一个不同的阶段,即mutation-driven,因此它不仅仅是一个问题gydF4y2Ba多长时间gydF4y2Ba需要大流行的腐烂,而是是否会腐烂。的确,我们的动力学导致一个相界面本身的独特现象,表达(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba),改变随着时间的推移,由于感染者的积累,增加gydF4y2Ba\ ({{{{{{{\ mathcal{{我}}}}}}}_ {0}}}\)gydF4y2Ba。因此,我们等待的时间越长,我们就越有可能去体验,在某种程度上在病原体的传播轨迹,改变游戏规则的突变。简单来说,风险不仅仅是一个长时间的衰减,但实际再度出现大流行状态。gydF4y2Ba

观察,在无花果。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba我们模拟流行病病原体的传播gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba= 1.2(红色)。应对传播,我们首先采用缓解gydF4y2BatgydF4y2BaRgydF4y2Ba= 20天,减少gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba两倍gydF4y2BaRgydF4y2BaRgydF4y2Ba= 0.6(蓝色)。结果是一个急剧的转折点蔓延,随着病原体开始指数衰减,最终消灭了几周。然后我们检查另一个场景的缓解,这时间设定gydF4y2BatgydF4y2BaRgydF4y2Ba= 75天(绿色)。起初,缓解似乎工作,gydF4y2BaηgydF4y2Ba(gydF4y2BatgydF4y2Ba)开始迅速下降。然而,正如我们现在gydF4y2Ba抓住了gydF4y2Ba病原体在更高的患病率,缓解不足,gydF4y2BaRgydF4y2BaRgydF4y2Ba= 0.6现在mutation-driven阶段的范围内。事实上,相界面转移gydF4y2BatgydF4y2Ba,什么是足够的反应gydF4y2BatgydF4y2BaRgydF4y2Ba= 20不再是足够的现在gydF4y2BatgydF4y2BaRgydF4y2Ba= 75。因此,在最初的缓解之后,我们观察感染的第二波,由于突破突变。gydF4y2Ba

图4:我们缓解时间。gydF4y2Ba
图4gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba流行gydF4y2BaηgydF4y2Ba(gydF4y2BatgydF4y2Ba)vs。gydF4y2BatgydF4y2Ba没有缓解(红色),在早期缓解(蓝色,gydF4y2BatgydF4y2BaRgydF4y2Ba= 20),在缓解晚期(绿色,gydF4y2BatgydF4y2BaRgydF4y2Ba= 75)。从gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba= 1.2,gydF4y2BaσgydF4y2Ba= 0.03,缓解减少gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba来gydF4y2BaRgydF4y2BaRgydF4y2Ba= 0.6,1/2倍。虽然早期缓解确保消除病原体(蓝色),在缓解(绿色),最初的下降最终逆转由于关键突变的出现。请注意,对于进化病原体缓解不仅延长大流行后期,而是绿色曲线清晰地显示,使其进入mutation-driven阶段。因此,我们后期风险可能发生的第二波比gydF4y2BatgydF4y2BaRgydF4y2Ba,但是他的种子播种在我们最初的延迟反应。gydF4y2BabgydF4y2Ba的概率gydF4y2BaPgydF4y2Ba达到临界健身(gydF4y2BaψgydF4y2BacgydF4y2Ba,情商。gydF4y2Ba11gydF4y2Ba))vs。gydF4y2BatgydF4y2BaRgydF4y2Ba,获得了不同的值gydF4y2BaσgydF4y2Ba。后来我们煽动缓解,突破突变的风险就越高。gydF4y2BacgydF4y2Ba设置gydF4y2BatgydF4y2BaRgydF4y2Ba= 20,我们有gydF4y2BaPgydF4y2Ba→0,因此,一个成功的缓解。gydF4y2BadgydF4y2Ba在gydF4y2BatgydF4y2BaRgydF4y2Ba= 75我们预测gydF4y2BaPgydF4y2Ba≈0.5,因此在一些实现病原体是消除(浅绿色)的形式,而在另外一些国家,它再度出现第二波疫情(深绿色)。gydF4y2BaegydF4y2Ba进一步推迟我们的回应gydF4y2BatgydF4y2BaRgydF4y2Ba= 100我们进入gydF4y2BaPgydF4y2Ba≲gydF4y2Ba1,预测一个几乎不可避免的缓解失败。gydF4y2Ba

全尺寸图像gydF4y2Ba

反应后期,我们强调,并不是简单地导致长时间的大流行状态,而是再度出现的大流行。我们强调,这第二波发生在gydF4y2BatgydF4y2Ba≫gydF4y2BatgydF4y2BaRgydF4y2Ba,但是它的种子已经种植的初始延迟反应。这种延迟导致病原体越过边界进入mutation-driven阶段,未来潜在的第二波封我们的命运。在无花果。gydF4y2Ba4gydF4y2Bab我们更系统地检查这些数据,策划的概率gydF4y2BaPgydF4y2Ba达到临界变异与我们的响应时间gydF4y2BatgydF4y2BaRgydF4y2Ba,获得了一系列变异率gydF4y2BaσgydF4y2Ba。正如预测的那样,我们发现突变的风险驱动的蔓延不断增加我们延迟响应。gydF4y2Ba

磁滞gydF4y2Ba

这种依赖的相界面gydF4y2Ba\ ({{{{{{{\ mathcal{{我}}}}}}}_ {0}}}\)gydF4y2Ba表明过渡点改变如果我们从无感染状态(小方法gydF4y2Ba\ ({{{{{{{\ mathcal{{我}}}}}}}_ {0}}}\)gydF4y2Ba从大流行状态(大)或gydF4y2Ba\ ({{{{{{{\ mathcal{{我}}}}}}}_ {0}}}\)gydF4y2Ba)。这抓住了一个磁滞现象,关键取决于我们推的方向过渡gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba:从低gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba我们观察的过渡gydF4y2BaRgydF4y2BacgydF4y2Ba,1gydF4y2Ba;然而,扭转的路径,推动gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba从高到低我们的方法从一个高流行国家的转变,因此只达到无感染阶段gydF4y2BaRgydF4y2BacgydF4y2Ba,2gydF4y2BaRgydF4y2BacgydF4y2Ba,1gydF4y2Ba。这可以观察到的病原体传播通过susceptible-infected-susceptible (SIS)动态,而不是先生,感染者的流行定点不断的分数,即。gydF4y2BaηgydF4y2Ba(gydF4y2BatgydF4y2Ba→gydF4y2Ba∞gydF4y2Ba)> 0(见补充部分gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

不稳定阶段gydF4y2Ba

上述分析表明,快速的主机内的突变,即大gydF4y2BaσgydF4y2Ba,支持一种病原体传播的能力。这是由于快速的组合突变和inter-host选择,导致关键健身在足够短的时间尺度。但是,有一个上限gydF4y2BaσgydF4y2Ba,超过此mutation-driven不能持续传播。实际上,当gydF4y2BaσgydF4y2Ba太大病原体健身吗gydF4y2Ba\(\眉题{\ psi} (t) \)gydF4y2Ba变得不稳定。结果,当病原体迅速达到临界健身,其频繁突变的随机性质,使得它无法维护这fitness-resulting不规则gydF4y2Ba\(\眉题{\ psi} (t) \)gydF4y2Ba上下波动的关键gydF4y2BaψgydF4y2BacgydF4y2Ba(无花果。gydF4y2Ba2gydF4y2Bag h)。结果是一个从mutation-driven蔓延(无花果。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba我,绿色)不稳定阶段(蓝色),,再一次,病原体不能传播。所不同的是,在无感染阶段(gydF4y2BaσgydF4y2Ba小)传染是避免因为突变是太慢了,这里的病原体灭绝是因为他们太迅速。gydF4y2Ba

获得更深的洞察动荡的阶段,考虑这里的自然选择过程,由钳工菌株inter-host繁殖的好处。这个过程不是即时的,需要几个复制实例,即代,以获得足够的传播优势。与gydF4y2BaσgydF4y2Ba太高,自然选择是困惑,病原体丝毫没有健身和一致,无花果。gydF4y2Ba2gydF4y2Bag表示,gydF4y2BaηgydF4y2Ba(gydF4y2BatgydF4y2Ba)衰减指数为零。在补充部分gydF4y2Ba1.2gydF4y2Ba我们使用一个时间尺度分析,类似于一个导致Eq。(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba),表明发生在动荡的阶段gydF4y2BaσgydF4y2Ba超过gydF4y2Ba

$ ${\σ}_ {c} \ propto \√6{\压裂{{\α}_{0}}{3}}\压裂{{({\ psi} _{\马克斯}{R} _{0} 1)} ^{\压裂{3}{2}}}{{R} _ {0}}。$ $gydF4y2Ba
(16)gydF4y2Ba

在这里gydF4y2Ba\ ({\ psi} _{\马克斯}= \ mathop{\马克斯}\ limits_{\μ}\ {{\ psi} _{\μ}\}\)gydF4y2Ba代表了最大inter-host健身在所有潜在的病原体。这种预测是,事实上,证实了我们在图模拟的相图。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba我(黑色实线)。gydF4y2Ba

虽然相关,但动荡的阶段是不同于经典的错误突变,使病原体不能存活在复制过程中由于高错误率gydF4y2Ba48gydF4y2Ba。事实上,错误突变捕获状态突变的频繁足以扰乱代际遗传信息的保存。这种情况下禁止病原体产生足够可以存活的后代,导致未能维持人口。在这里,然而,传播的瓶颈是不同的:病原体gydF4y2Ba是gydF4y2Ba能够成功地复制,但它未能锁定其健康收益。事实上,自然选择的时候,这里由inter-host传播动态,提供了钳工菌株足够的传播优势,突变已经病原体驱动,或更好的但它的后代,到一个不同的地区gydF4y2BaψgydF4y2Ba讨论。因此,病原体灭绝不是由于复制失败,实际上复制可行地在其主人,而是有利突变的短期记忆,与自然选择相对较长时间尺度gydF4y2Ba49gydF4y2Ba,gydF4y2Ba50gydF4y2Ba,gydF4y2Ba51gydF4y2Ba,gydF4y2Ba52gydF4y2Ba,gydF4y2Ba53gydF4y2Ba。因此,没有选择、突变推动跨fitness-space病原体不规律的,一个不稳定的动力学,关键突变,尽管被达成,是短暂的,被新突变,在钳工应变可以获得足够的地面。gydF4y2Ba

我们的相图展示了不同部队管理的传播病原体的变异。虽然禁止传播经典gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba< 1,我们观察一个mutation-driven阶段,这种疾病可以成功地渗透尽管最初低繁殖率。这个阶段需要一个平衡的条件三个独立的时间表:(i)最初爆发的时候gydF4y2BaηgydF4y2Ba(0)达到接近于零的患病率gydF4y2BaτgydF4y2Ba1gydF4y2Ba;(2)病原体的时间进化超越健身至关重要gydF4y2BaτgydF4y2BacgydF4y2Ba;(3)自然选择的时间锁定钳工突变gydF4y2BaτgydF4y2Ba2gydF4y2Ba。病原体与小gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba,我们发现,仍然可以提供gydF4y2Ba

$ ${\τ}_{1}\,> \{\τ}_ {c} \, > \{\τ}_ {2},$ $gydF4y2Ba
(17)gydF4y2Ba

说明mutation-driven流行病传播的窗口。(左边的gydF4y2Ba17gydF4y2Ba)确保病原体可以达到临界健身之前达到接近于零的患病率。这产生了第一个过渡情商。gydF4y2Ba15gydF4y2Ba),无感染和mutation-driven阶段。r.h.s. (gydF4y2Ba17gydF4y2Ba)负责第二过渡,从mutation-drivengydF4y2Ba挥发性gydF4y2Ba。它确保钳工病原体扩散之前不接受额外的突变通过自然选择。因此,我们观察一个适居带,突变率gydF4y2BaσgydF4y2Ba仅仅是对的:一方面,使不合格的病原体对pandemicity破釜沉舟,但另一方面,避免漫无目的的反复无常的突变。gydF4y2Ba

再感染gydF4y2Ba

我们的讨论,关注随机突变,增加gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba通过影响gydF4y2BaαgydF4y2Ba0gydF4y2Ba或gydF4y2BaβgydF4y2Ba0gydF4y2Ba,即流行病学参数。现在我们完成我们的分析考虑不同的突破再感染通过免疫逃避机制。突变体变体,不同的足够的野生型的,个人可以使再感染已经恢复。当然,这一机制是研究gydF4y2Ba54gydF4y2Ba,gydF4y2Ba55gydF4y2Ba,gydF4y2Ba56gydF4y2Ba,gydF4y2Ba57gydF4y2Ba,gydF4y2Ba58gydF4y2Ba,gydF4y2Ba59gydF4y2Ba然而,我们的分析框架可以帮助我们提前通过观察其结果在一系列变体gydF4y2BaμgydF4y2Ba= 0,1,2,…。gydF4y2Ba

检查这个在现实的环境中,我们考虑SARS-CoV-2的传播。因此我们收集的数据在COVID-19感染周期gydF4y2Ba60gydF4y2Ba,gydF4y2Ba61年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba62年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba63年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba64年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba65年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba66年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba67年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba68年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba69年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba70年gydF4y2Ba(无花果。gydF4y2Ba5gydF4y2Ba):在感染,个人进入pre-symptomatic状态,持续,平均5天。在此期间,通常在2 - 4天内他们开始摆脱病毒和感染网络联系人(PS、紫色)。这个过程一直持续到轻微的发作(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba米gydF4y2Ba)、严重(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba)或关键(gydF4y2Ba我gydF4y2BaCgydF4y2Ba)症状,此时他们大多进入隔离和停止传播病毒。(当然,个人可能不遵守,因此在补充部分gydF4y2Ba5.3gydF4y2Ba我们检查的情况~ 30%的轻度症状(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba米gydF4y2Ba)继续交流,尽管他们的症状)。此外,一小部分(~ 30%)的感染者没有继续出现明显症状(如,顶部箭头),因此他们继续传播病毒,直到完全康复(gydF4y2BaRgydF4y2Ba),通常在~ 7天。gydF4y2Ba

图5:由于免疫逃避再度出现。gydF4y2Ba
图5gydF4y2Ba

一个gydF4y2BaSARS-CoV-2疾病周期。在接触(gydF4y2BaEgydF4y2Ba、黄色)个人进入一个pre-symptomatic阶段(PS、紫色),从他们后来发展温和(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba米gydF4y2Ba)、严重(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba)或关键(gydF4y2Ba我gydF4y2BaCgydF4y2Ba)症状,确定感染阶段的持续时间及其概率恢复(gydF4y2BaRgydF4y2Ba、绿色)或死亡(gydF4y2BaDgydF4y2Ba、灰色)。沿着箭头,所有转换的概率出现,显示了时间轴的底部的周期。30%的暴露个人没有检测到症状(如)。gydF4y2BabgydF4y2Ba,gydF4y2BacgydF4y2Ba在小gydF4y2BaσgydF4y2Ba我们观察一个感染波,蜡烛易感人口耗尽。这抓住了经典的流行曲线,用一波感染。gydF4y2BadgydF4y2Ba,gydF4y2BaegydF4y2Ba增加gydF4y2BaσgydF4y2Ba我们现在观察感染第二波,足够高的变体gydF4y2BaϕgydF4y2BaμgydF4y2Ba(橙色节点)可以使再感染恢复(蓝色)的个人。gydF4y2BafgydF4y2Ba的概率gydF4y2BaPgydF4y2Ba再度出现(见顶的两倍gydF4y2BaηgydF4y2Ba(gydF4y2BatgydF4y2Ba))的函数gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba和gydF4y2BaσgydF4y2Ba。SARS-CoV-2,gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba估计2.6(黑色实线);补充部分gydF4y2Ba5.3gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

全尺寸图像gydF4y2Ba

评价(野生型)感染率gydF4y2BaβgydF4y2Ba0gydF4y2Ba我们使用经验数据对观察到的传播在12个不同的国家gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba(补充部分gydF4y2Ba5.3gydF4y2Ba)。专注于传染病的早期阶段,之前锁定或其他减排计划的鼓动下,我们发现gydF4y2BaβgydF4y2Ba0gydF4y2Ba= 5×10gydF4y2Ba−2gydF4y2Ba天gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba最适合观察到的动态蔓延。这个对应的繁殖率gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba≈2.6,与现有的一致gydF4y2Ba60gydF4y2Ba,gydF4y2Ba71年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba72年gydF4y2Ba的估值gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2BaCOVID-19之下。gydF4y2Ba

演化动力学,我们认为,主机内突变,由gydF4y2Ba米gydF4y2BaμgydF4y2BaνgydF4y2Ba并通过每台主机的选择的健身景观gydF4y2BaφgydF4y2BaμgydF4y2Ba(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba)。结果,正如上面所讨论的,是一种有效的随机游走,从野生型gydF4y2BaμgydF4y2Ba= 0,积累增加水平的遗传变异gydF4y2BaμgydF4y2Ba设在。每一个变体gydF4y2BaμgydF4y2Ba被分配一个gydF4y2Ba再感染健身gydF4y2BaϕgydF4y2BaμgydF4y2Ba穿透捕获概率,野生型诱导免疫。更大的是gydF4y2BaμgydF4y2Ba从野生型,遗传距离越高,因此也就越大gydF4y2BaϕgydF4y2BaμgydF4y2Ba16gydF4y2Ba,gydF4y2Ba73年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba74年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba75年gydF4y2Ba。在我们的模拟使用gydF4y2Ba\({\φ}_{\μ}= {z} ^ {h} / ({z} _ {r} ^ {h} + {z} ^ {h}) \)gydF4y2Ba,在那里gydF4y2Ba\ (z = \μ/{\μ}_{\马克斯}\)gydF4y2Ba是归一化距离(0≤gydF4y2BazgydF4y2Ba从野生型≤1),和gydF4y2BazgydF4y2BargydF4y2Ba是一个参数管理的典型距离要求gydF4y2BaμgydF4y2Ba使再感染一个野生型个体中恢复过来。为gydF4y2BazgydF4y2Ba≪gydF4y2BazgydF4y2BargydF4y2Ba我们有gydF4y2BaϕgydF4y2BaμgydF4y2Ba→0时,即没有再感染,如果gydF4y2BazgydF4y2Ba≫gydF4y2BazgydF4y2BargydF4y2Ba我们有gydF4y2BaϕgydF4y2BaμgydF4y2Ba→1,完全对野生型抗体的一个变体。gydF4y2Ba

类似于我们之前的分析,也在这里,一个突破的出现突变的时间尺度是由国际米兰/主机内动力。如果突变是缓慢而传播动力学(gydF4y2BaσgydF4y2Ba小)爆发衰减前重要的突变gydF4y2BazgydF4y2Ba>gydF4y2BazgydF4y2BargydF4y2Ba达到,我们观察单个波感染(无花果。gydF4y2Ba5gydF4y2Ba然而,b, c)。如果突变是快速(gydF4y2BaσgydF4y2Ba大),gydF4y2BazgydF4y2Ba增长速度不够快gydF4y2BazgydF4y2BargydF4y2Ba准时,我们风险较高的第二波概率(图。gydF4y2Ba5gydF4y2Bac, d)。这就产生了gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba,gydF4y2BaσgydF4y2Ba风险地图,捕获概率gydF4y2BaPgydF4y2Ba第二波,考虑到野生型流行病学参数(封装内gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba)和稳定性(封装在病原体复制gydF4y2BaσgydF4y2Ba);无花果。gydF4y2Ba5gydF4y2Baf。gydF4y2Ba

我们的s形gydF4y2BaϕgydF4y2BaμgydF4y2Ba让我们占再感染健康的逐步积累,由饱和参数gydF4y2BahgydF4y2Ba。在大gydF4y2BahgydF4y2Ba,gydF4y2BaϕgydF4y2BaμgydF4y2Ba跳跃突然从0到1gydF4y2BazgydF4y2Ba=gydF4y2BazgydF4y2BargydF4y2Ba映射到现有的框架,考虑一组离散的(通常两个)变体gydF4y2Ba76年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba77年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba78年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba79年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba80年gydF4y2Ba。调优gydF4y2BahgydF4y2Ba然而,或考虑更加复杂gydF4y2BaϕgydF4y2BaμgydF4y2Ba,我们可以利用我们的分析框架,有助于捕捉跨连续的变异进化动力学。gydF4y2Ba

前景和局限性gydF4y2Ba

在我们表示我们我们几个简化的假设,选择主要是系统的原因,可以轻松引入更多的现实主义,有关。例如,我们的高斯健身分布gydF4y2Ba\ ({{{{{{{\ mathcal {N}}}}}}}}(1 \{\σ}_ {\ varphi} ^ {2}) \)gydF4y2Ba和gydF4y2Ba\ ({{{{{{{\ mathcal {N}}}}}}}}(1 \{\σ}_ {\ psi} ^ {2}) \)gydF4y2Ba(无花果。gydF4y2Ba1gydF4y2Bae)可能被替换为更复杂的健身景观。这将影响观察的图案inter-host健身跳,因此取代简单的零均值随机漫步的情商。gydF4y2Ba10gydF4y2Ba)指定inter-host健身空间的探索。另一个潜在的泛化,有关在实际应用中,考虑到个人可能会遇到不同的疾病周期。例如COVID-19,大多数人表现出感染一个有限的时间窗口,一些长时间维持病毒。后个人,主机的病毒复制周期,其遗传变异的主要贡献者gydF4y2Ba81年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba82年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba83年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba84年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba85年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba86年gydF4y2Ba。这在宿主转换成一个分布式异构性gydF4y2BaσgydF4y2Ba,即gydF4y2BaσgydF4y2Ba我gydF4y2Ba一个潜在的并发症,并不被认为是在我们的实现中。最后,在最后一个示例中,我们只关注再感染与野生型gydF4y2BaμgydF4y2Ba= 0,因此我们观察到两组感染。更普遍的是,一个可以考虑更复杂的健身功能gydF4y2BaϕgydF4y2BaμgydF4y2BaνgydF4y2Ba,旨在捕获的概率gydF4y2BaνgydF4y2Ba使再感染个体恢复gydF4y2BaμgydF4y2Ba。然而,这可能需要复杂的感染,簿记,如果进行的所有细节,即每一双gydF4y2BaμgydF4y2Ba,gydF4y2BaνgydF4y2Ba,可能会限制我们的框架的可行性。gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

流行病传播的相图是一个至关重要的预测和减轻大流行风险的工具。首先,它标识相关的控制参数,如gydF4y2BaαgydF4y2Ba0gydF4y2Ba,gydF4y2BaβgydF4y2Ba0gydF4y2Ba和gydF4y2Ba\(\眉题{k} \)gydF4y2Ba,其值决定gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba。然后预测相边界,帮助我们评估的状态system-infection-free或大流行。最后,它为我们提供了指导方针的回应,从社会距离减少gydF4y2Ba\(\眉题{k} \)gydF4y2Ba通过增加治疗治疗gydF4y2BaαgydF4y2Ba0gydF4y2Ba或抑制面具戴上gydF4y2BaβgydF4y2Ba0gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

我们已经表明,突变可以从根本上改变这个相图。而不是一个维度,相关的相空间现在由两个控制参数:gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba野生型繁殖数量,封装了inter-host病原体的流行病学特点,和gydF4y2BaσgydF4y2Ba观察到的突变速率,这是由主机内演化动力学。这个(gydF4y2BaσgydF4y2Ba,gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba)相空间产生一个mutation-driven阶段,我们预测的边界,观察几个特征,站在与大多数已知流行转换。最值得注意的是,突然一阶过渡,描绘了极端敏感性在边界附近的阶段,和过渡点的依赖当前的流行gydF4y2BaηgydF4y2Ba(gydF4y2BatgydF4y2Ba)预计,类似的响应行动可能导致不同的结果在不同阶段的传播gydF4y2Ba44gydF4y2Ba。我们现在经历的、第一手的、新颖的突变是如何驾驶SARS-CoV-2的扩散,我们希望这些定性的预测将指导我们的反应。gydF4y2Ba

而经典的控制参数gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba是很好理解的,我们的分析引入了一个额外的相关参数gydF4y2BaσgydF4y2Ba,旨在捕捉观察inter-host突变率。这个参数在主机内的微观模型复制/突变动力学。因此由主机内健身景观gydF4y2BaφgydF4y2BaμgydF4y2Ba(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba),gydF4y2BaψgydF4y2BaμgydF4y2Ba,它的突变模式转换gydF4y2Ba米gydF4y2BaμgydF4y2BaνgydF4y2Ba,gydF4y2BapgydF4y2Ba和它的复制周期gydF4y2BaρgydF4y2Ba。在补充部分gydF4y2Ba5.2gydF4y2Ba我们分析这些影响的微观模型上观察到的突变速率特征gydF4y2BaσgydF4y2Ba。gydF4y2Ba

我们的分析认为,内部和国际主机健康参数,gydF4y2BaφgydF4y2BaμgydF4y2Ba(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba),gydF4y2BaψgydF4y2BaμgydF4y2Ba是相互独立的。事实上,两个环境,管理主机到主机的主机复制与传播,,总的来说,无关,因此适合一个无关其他病原体的健身gydF4y2Ba75年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba87年gydF4y2Ba。一个例外,受到药物缓解。药物是为了破坏主机内复制,提高回收率gydF4y2BaαgydF4y2Ba0gydF4y2Ba(减少gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba),从而抑制inter-host传播。这自然创造之间的正相关关系gydF4y2BaφgydF4y2BaμgydF4y2Ba(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba),gydF4y2BaψgydF4y2BaμgydF4y2Ba,因为较高的变异耐药不仅更适合主机内复制,但也较低gydF4y2BaαgydF4y2Ba0gydF4y2Ba,因此更高的遗传性。观察到inter-host演化动力学将不再遵循随机游走在健身空间,如情商。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba),而是显示系统偏向高健身(补充部分gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)。数组的新药物,一些在最后阶段的批准gydF4y2Ba88年gydF4y2Ba,目前被认为是治疗COVID-19,我们相信这种分析可以提供关键的见解之间潜在军备竞赛我们的治疗和SARS-CoV-2进化gydF4y2Ba89年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

模拟gydF4y2Ba

所有模拟都在一个随机的网络gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 5000节点和gydF4y2Ba15 \ \(\眉题{k} =)gydF4y2Ba。疾病的参数设置gydF4y2BaαgydF4y2Ba0gydF4y2Ba= 0.1和感染率是不可或缺的gydF4y2Ba\({\β}_{0}={\α}_ {0}{R} _{0} / \眉题{k} \)gydF4y2Ba获得的不同的值gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba。变异率gydF4y2BaσgydF4y2Ba在相关图面板面板中指定。在结果中我们采用的主要文本gydF4y2BaαgydF4y2Ba突变,并设置gydF4y2BaβgydF4y2Ba=gydF4y2BaβgydF4y2Ba0gydF4y2Ba不变。这是补充的补充部分gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,我们检查gydF4y2BaβgydF4y2Ba突变下固定gydF4y2BaαgydF4y2Ba=gydF4y2BaαgydF4y2Ba0gydF4y2Ba。在每个场景中,我们设置的初始条件gydF4y2BaηgydF4y2Ba(gydF4y2BatgydF4y2Ba= 0)= 0.02。gydF4y2Ba

相图gydF4y2Ba

构建相图在无花果。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba和gydF4y2Ba3gydF4y2Ba我们不同gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba∈gydF4y2Ba(0,- 1.5)gydF4y2BaσgydF4y2Ba∈gydF4y2Ba(10gydF4y2Ba−3gydF4y2Ba10),总计共有1050个不同的流行病学情况,为特征gydF4y2BaαgydF4y2Ba0gydF4y2Ba,gydF4y2BaβgydF4y2Ba0gydF4y2Ba和gydF4y2BaσgydF4y2Ba。1050年这些场景我们跑50独立随机实现,并测量了分数gydF4y2BaPgydF4y2Ba导致gydF4y2BargydF4y2Ba∞gydF4y2Ba>gydF4y2BaϵgydF4y2Ba;设置gydF4y2BaϵgydF4y2Ba= 0.2。如果大多数在一个特定的实现gydF4y2BaRgydF4y2Ba0gydF4y2Ba,gydF4y2BaσgydF4y2Ba没能传播(gydF4y2BargydF4y2Ba∞gydF4y2BaϵgydF4y2Ba)我们有gydF4y2BaPgydF4y2Ba→0,如果大多数达到大流行水平(gydF4y2BargydF4y2Ba∞gydF4y2Ba>gydF4y2BaϵgydF4y2Ba),那么gydF4y2BaPgydF4y2Ba→1。gydF4y2Ba

报告总结gydF4y2Ba

进一步研究信息设计是可用的gydF4y2Ba自然研究报告摘要gydF4y2Ba与这篇文章有关。gydF4y2Ba