在患者源性神经元上的实验表明，不同的突变对家族性阿尔茨海默病(fAD)中淀粉样蛋白β (Aβ)的处理有不同的影响。由Selina Wray和Henrik Zetterberg领导的这项新工作展示了AD诱导多能干细胞(iPSC)建模的潜力。

Aβ肽是通过β-分泌酶和γ-分泌酶裂解淀粉样前体蛋白(APP)而产生的，这两种酶都能产生不同长度的肽。这些多肽中研究最多的是Aβ42，但其他肽范围从Aβ14一个β49．Aβ加工的动力学在人类神经元中尚未被研究过。

Wray、Zetterberg和同事们通过研究来自fAD患者的ipsc衍生神经元来解决这一问题。Wray说:“我们对fAD的临床异质性很感兴趣，也很好奇在分子水平上是什么导致了这种情况。”“使用患者来源的干细胞使我们能够生成具有广泛突变的生理相关模型，使我们能够直接研究它们对人类神经元的影响。”

研究人员研究了来自fAD患者的神经元细胞系的2D和3D培养，这些患者的神经元细胞系都有不同的突变应用程序或PSEN1它编码γ-分泌酶的一个亚单位。的β42:一个β40比率——一种已建立的AD标记——在fAD细胞中高于对照细胞，正如预期的那样。然而，Aβ42:一个β38和β38:一个β40a β的比值也以突变依赖的方式变化43转化为其他Aβ肽。

“我们是第一个测量Aβ的人43在iPSC神经元中，这很重要，因为我们观察的一些突变主要影响Aβ43雷说。“我们的工作强调了观察完整的Aβ谱以了解导致时尚的突变的影响的重要性。”

此外，研究小组还将同一名患者的神经元细胞中的Aβ肽与脑脊液中的Aβ肽进行了比较，发现两者的比例非常相似。Zetterberg提出:“未来的梦想场景可能是，如果你知道自己是AD家族的成员，你可以从皮肤活检中提取ipsc衍生的神经元，检查Aβ片段的比例，并筛选最能纠正异常模式的药物。”

我们的工作强调了观察整个Aβ谱的重要性

目前，该团队打算继续他们的工作。Wray说:“我们专注于APP加工，但γ-分泌酶有很多底物。”“我们感兴趣的是，其他底物处理的改变是否会以突变特异性的方式影响fAD的临床异质性。”