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Senolytic CAR - T细胞逆转衰老相关病理gydF4y2Ba

自然gydF4y2Ba体积gydF4y2Ba583gydF4y2Ba，gydF4y2Ba页面gydF4y2Ba127 - 132 (gydF4y2Ba2020gydF4y2Ba）gydF4y2Ba引用本文gydF4y2Ba

主题gydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

细胞衰老的特征是稳定的细胞周期停滞和调节组织微环境的分泌程序gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba2gydF4y2Ba．从生理学上讲，衰老是一种抑制肿瘤的机制，可以阻止癌前细胞的扩张gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba4gydF4y2Ba在伤口愈合反应中起着有益的作用gydF4y2Ba5gydF4y2Ba，gydF4y2Ba6gydF4y2Ba．病理上，衰老细胞的异常积累产生炎症环境，导致慢性组织损伤，并导致肝和肺纤维化、动脉粥样硬化、糖尿病和骨关节炎等疾病gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba7gydF4y2Ba．因此，消除小鼠受损组织中的衰老细胞可以改善这些病理症状，甚至可以延长寿命gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba8gydF4y2Ba，gydF4y2Ba9gydF4y2Ba，gydF4y2Ba10gydF4y2Ba．在这里，我们测试了靶向衰老细胞的嵌合抗原受体(CAR) T细胞可以成为有效的衰老溶解剂的治疗概念。我们鉴定出尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)gydF4y2Ba11gydF4y2Ba作为一种细胞表面蛋白，在衰老过程中被广泛诱导，并表明upar特异性CAR - T细胞在体外和体内有效地消融衰老细胞。靶向uPAR的CAR - T细胞延长了用诱导衰老的药物组合治疗的肺腺癌小鼠的生存期，并恢复了用化学方法或饮食诱导肝纤维化的小鼠的组织稳态。这些结果证实了抗衰老CAR - T细胞治疗衰老相关疾病的潜力。gydF4y2Ba

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图1:uPAR是细胞表面和分泌的衰老生物标志物。gydF4y2Ba
图2:uPAR CAR - T细胞是真正的senolytic试剂。gydF4y2Ba
图3:Senolytic CAR - T细胞在CCl中显示治疗效果gydF4y2Ba4gydF4y2Ba-诱导肝纤维化。gydF4y2Ba
图4:Senolytic CAR - T细胞治疗nash诱导的肝纤维化。gydF4y2Ba

数据可用性gydF4y2Ba

RNA-seq数据已保存在基因表达集合中，登录号为gydF4y2BaGSE145642gydF4y2Ba．本文提供了原始数据。支持本研究结果的所有其他数据将在合理要求下提供给相应的作者。gydF4y2Ba源数据gydF4y2Ba

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我们感谢A. Lujambio和R. Brody以及西奈山伊坎医学院的生物储存库和病理学核心，以及MSKCC病理科的G. Askan和O. Basturk提供的组织样本;L. Zender和H. Chen分享质粒;N. Salgado、陈海华、T. Baslan、田少生、A. Wuest、栾伟和G. Gunset提供技术援助;和C. J. Sherr, E. de Stanchina, N. Kuhn, A. Dobrin, M. L. Sjöstrand以及Lowe和Sadelain实验室的其他成员进行深刻的讨论。这项工作得到了国家老龄化研究所(AG065396)对S.W.L.的资助，巴斯德-魏茨曼/瑟维尔奖对M.S.的资助，以及斯隆凯特琳癌症纪念中心对S.W.L.和M.S.实验室的资助(P30 CA008748)的支持。slf由美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所(R01DK56621)、美国国防部(CA150272)和P30 (CA165979)资助;C.A.获得La Caixa基金会的研究生奖学金，并获得了郭士纳斯隆凯特林研究生院的Harold E. Varmus研究生奖学金;J.F.得到了关爱稀有动物基金会和德国研究基金会(DFG)的支持;J.L.获得了DFG的奖学金和Shulamit Katzman捐赠的博士后研究奖学金;J.F.和J.L.是图宾根大学实验医学项目的一部分; D.A.-C. was supported by a postdoctoral fellowship from Fundación Ramón Areces; J.A.B. was supported by the Grayer postgraduate fellowship and the Geoffrey Been graduate student fellowship from the Gerstner Sloan Kettering graduate school; and A.K. was supported by a grant from the National Cancer Institute (U54 0D020355-01). S.W.L. is the Geoffrey Been Chair of Cancer Biology and a Howard Hughes Medical Institute Investigator. We thank the following MSKCC core facilities for support: SKI flow cytometry core facility, animal facility, antitumor assessment core, laboratory for comparative biology, bioinformatics core and integrated genomics operation core.

作者信息gydF4y2Ba

作者指出gydF4y2Ba

  1. 这些作者都做出了同样的贡献:科瑞娜·阿莫尔，朱迪思·福伊赫特，约瑟夫·雷博尔德gydF4y2Ba

作者及隶属关系gydF4y2Ba

  1. Louis V. Gerstner Jr生物医学研究生院，纪念斯隆凯特琳癌症中心，美国纽约gydF4y2Ba

    科瑞娜·阿莫和雅各布·a·博耶gydF4y2Ba

  2. 美国纽约纪念斯隆·凯特琳癌症中心，斯隆·凯特琳研究所癌症生物学和遗传学系gydF4y2Ba

    Corina Amor, Josef Leibold，何玉瑞，朱昌玉，Direna Alonso-Curbelo，李翔，Shauna Houlihan和Scott W. LowegydF4y2Ba

  3. 细胞工程中心，纪念斯隆凯特琳癌症中心，纽约，纽约，美国gydF4y2Ba

    Judith Feucht, Jorge mansila - soto, Theodoros Giavridis和Michel SadelaingydF4y2Ba

  4. 免疫项目，斯隆凯特琳研究所，纪念斯隆凯特琳癌症中心，纽约，纽约，美国gydF4y2Ba

    Judith Feucht, Jorge mansila - soto, Theodoros Giavridis和Michel SadelaingydF4y2Ba

  5. 分子药理学和化学课程，纪念斯隆凯特琳癌症中心，纽约，纽约，美国gydF4y2Ba

    雅各布·a·博耶和阿曼达·库里克gydF4y2Ba

  6. 威尔康奈尔医学科学研究生院，美国纽约gydF4y2Ba

    乡里gydF4y2Ba

  7. 美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心检验医学系gydF4y2Ba

    Ellinor PeerschkegydF4y2Ba

  8. 美国纽约西奈山伊坎医学院肝病科gydF4y2Ba

    斯科特·弗里德曼gydF4y2Ba

  9. 美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心放射科gydF4y2Ba

    弗拉基米尔•一支gydF4y2Ba

  10. 比较病理学实验室，洛克菲勒大学，威尔康奈尔医学院和纪念斯隆凯特琳癌症中心，纽约，纽约，美国gydF4y2Ba

    亚历山德拉PiersigilligydF4y2Ba

  11. 霍华德休斯医学研究所，切维蔡斯，医学博士，美国gydF4y2Ba

    斯科特·w·洛gydF4y2Ba

作者gydF4y2Ba
  1. 科瑞娜埃莫gydF4y2Ba
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  2. Judith FeuchtgydF4y2Ba
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  3. 约瑟夫雷鲍德gydF4y2Ba
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  4. Yu-Jui何gydF4y2Ba
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  5. 张裕干红朱gydF4y2Ba
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  6. Direna Alonso-CurbelogydF4y2Ba
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  7. Jorge Mansilla-SotogydF4y2Ba
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  8. 雅各布·a·博耶gydF4y2Ba
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  9. 乡里gydF4y2Ba
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  10. 塞奥佐罗斯•GiavridisgydF4y2Ba
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  11. 阿曼达KulickgydF4y2Ba
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  12. Shauna胡莉gydF4y2Ba
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  13. Ellinor PeerschkegydF4y2Ba
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  14. 斯科特·弗里德曼gydF4y2Ba
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  15. 弗拉基米尔•一支gydF4y2Ba
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  16. 亚历山德拉PiersigilligydF4y2Ba
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  17. 米歇尔SadelaingydF4y2Ba
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  18. 斯科特·w·洛gydF4y2Ba
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贡献gydF4y2Ba

c.a.、J.F.和J.L.构思了这个项目，设计、执行和分析了实验，并在所有作者的协助下撰写了论文。y - j - h分析了rna测序数据。C.Z D.A.-C。, J.M.-S。，J.A.B., X.L., A.K., S.H. and T.G. performed and analysed experiments. A.P. performed histopathological toxicity analysis. S.L.F. provided human liver samples, analysed data and reviewed the manuscript. E.P. provided human carotid endarterectomy samples and reviewed the manuscript. V.P. helped with T cell imaging studies. M.S. and S.W.L. conceived the project, supervised experiments and wrote the paper. All authors read and approved of the paper.

相应的作者gydF4y2Ba

对应到gydF4y2Ba米歇尔SadelaingydF4y2Ba或gydF4y2Ba斯科特·w·洛gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

道德声明gydF4y2Ba

相互竞争的利益gydF4y2Ba

专利申请(PCT/US2020/016290;提交于02/01/2020)，部分基于本手稿中提出的使用靶向uPAR的CAR - T细胞作为senolytic剂的结果。c.a.， j.f.， j.l.， M.S.和S.W.L.被列为发明者。J.F.和M.S.持有其他与CAR技术无关的专利。他是以下生物技术公司的顾问和股权:ORIC Pharmaceuticals, Faeth Therapeutics, Blueprint Medicines, Geras Bio, Mirimus Inc.， PMV Pharmaceuticals和Constellation Pharmaceuticals。gydF4y2Ba

额外的信息gydF4y2Ba

同行评审信息gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba感谢Jesus Gil, Stephen Gottschalk和其他匿名审稿人对本工作的同行评审所做的贡献。gydF4y2Ba

出版商的注意gydF4y2Ba施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。gydF4y2Ba

扩展的数据图形和表格gydF4y2Ba

扩展数据图1编码在衰老中通常上调的表面分子的基因。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba，造血干细胞治疗诱导衰老(TIS)、癌基因诱导衰老(OIS)或复制诱导衰老(RIS)基因上调的热图。gydF4y2BabgydF4y2Ba，维恩图显示了在三个数据集中上调的共同基因的数量gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba．gydF4y2BacgydF4y2Ba，折叠变化(loggydF4y2Ba2gydF4y2Ba(衰老细胞中的表达/非衰老细胞中的表达))gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba．gydF4y2BadgydF4y2Ba，衰老过程中常见上调的8个基因中显著富集的基因组合富集评分。ECM，细胞外基质;GPI glycosylphosphatidylinositol。gydF4y2BaegydF4y2Ba，显示uPAR表达谱的热图(gydF4y2BaPLAURgydF4y2Ba)在人体重要组织中(由人类蛋白质组图确定)与临床试验中CAR - T细胞其他靶点的表达谱进行比较。NK细胞，自然杀伤细胞。gydF4y2BafgydF4y2Ba， C57BL/6J小鼠重要组织中小鼠uPAR (m.uPAR)的免疫组化染色。代表性结果gydF4y2BangydF4y2Ba= 2个独立实验。gydF4y2BaggydF4y2Ba的每千基读数(RPKM)gydF4y2BaPLAURgydF4y2BamRNA处于增殖、静止(由血清饥饿诱导)或衰老(由过度表达gydF4y2Ba极品gydF4y2BaG12VgydF4y2Ba)人IMR-90成纤维细胞。一个独立实验的结果gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个重复，分别为增殖、静止和衰老条件。数据为均数±s.e.m.;双尾未配对的学生gydF4y2BatgydF4y2Ba以及gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

uPAR是一种细胞表面和分泌的衰老生物标志物。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba，gydF4y2BabgydF4y2Ba、衰老与增殖小鼠KP肿瘤细胞中sasp相关基因表达的qPCR (gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)或人类原始黑素细胞(gydF4y2BabgydF4y2Ba)和代表性SA-β-gal染色;a.u任意单位。gydF4y2BacgydF4y2Ba，gydF4y2BadgydF4y2Ba， uPAR(红色)和Ki-67(绿色)的免疫荧光共染色和定量(gydF4y2BacgydF4y2Ba)或uPAR(红色)及IL-6(绿色)(gydF4y2BadgydF4y2Ba)．gydF4y2BaegydF4y2Ba，质粒编码的HTVI转染小鼠肝脏6天后，对uPAR或磷酸化的ERK (P-ERK)进行免疫组化染色gydF4y2Ba国家管制当局方面gydF4y2BaG12VgydF4y2Ba．两个独立实验的代表性结果(gydF4y2BangydF4y2Ba每组3只)。gydF4y2BafgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba我gydF4y2Ba小鼠表达内源性gydF4y2Ba喀斯特gydF4y2BaG12DgydF4y2Ba用青色素(Cr)处理胰腺上皮细胞，并在21周后当它们出现胰腺上皮内肿瘤时安乐死。年龄匹配C;RIK小鼠(表达野生型gydF4y2Ba喀斯特gydF4y2Ba)注射PBS作为对照。gydF4y2BafgydF4y2Ba， KATE(红色)和uPAR(绿色)的免疫荧光共染色。两个独立实验的代表性结果(gydF4y2BangydF4y2Ba每组3只)。gydF4y2BaggydF4y2Ba，小鼠体内suPAR水平gydF4y2BafgydF4y2Ba．两个独立实验的代表性结果(gydF4y2BangydF4y2Ba每组2只)。gydF4y2BahgydF4y2Ba， uPAR(红色)和Ki-67(绿色)的共免疫荧光染色和定量。两个独立实验的代表性结果(gydF4y2BangydF4y2Ba每组3只)。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba，代表SA-β-gal染色。一项独立实验的代表性结果(gydF4y2BangydF4y2Ba每组3只)。gydF4y2BajgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba米gydF4y2Ba，小鼠分别用载体液或覆铜线酶处理gydF4y2Ba4gydF4y2Ba每周两次，连续六周诱导肝纤维化。gydF4y2BajgydF4y2Ba，血清suPAR水平的折叠变化。两个独立实验的代表性结果(载具、gydF4y2BangydF4y2Ba= 4;创新领导力gydF4y2Ba4gydF4y2Ba，gydF4y2BangydF4y2Ba每组9只)。双尾未配对的学生gydF4y2BatgydF4y2Ba以及。gydF4y2BakgydF4y2Ba， uPAR(红色)和Ki-67(绿色)的共免疫荧光染色和定量。两个独立实验的代表性结果(gydF4y2BangydF4y2Ba每组2只)。gydF4y2BalgydF4y2Ba， uPAR(红色)和IL-6(绿色)的免疫荧光染色和定量。两个独立实验的代表性结果(gydF4y2BangydF4y2Ba每组3只)。gydF4y2Ba米gydF4y2Ba，代表SA-β-gal染色。两个独立实验的代表性结果(gydF4y2BangydF4y2Ba每组3只)。数据为均数±s.e.m (gydF4y2BacgydF4y2Ba，gydF4y2BadgydF4y2Ba，gydF4y2BahgydF4y2Ba，gydF4y2BajgydF4y2Ba，gydF4y2BalgydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba

在与衰老相关的人类病理中，uPAR是衰老的标志。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba，左，人uPAR (h.uPAR)和SA-β-gal在人肝炎诱导肝纤维化样本中的免疫组化表达(gydF4y2BangydF4y2Ba= 7例)。右，人类肝炎诱导肝纤维化样本中uPAR(红色)和p16(绿色)或uPAR(红色)和IL-6(绿色)的共免疫荧光染色和定量(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3)。gydF4y2BabgydF4y2Ba(左)根除型丙型肝炎病毒(HCV)和残余肝纤维化患者标本中uPAR和SA-β-gal的免疫组织化学表达(gydF4y2BangydF4y2Ba= 7例)。右，hcv诱导肝纤维化人类样本中uPAR(红色)和p16(绿色)或uPAR(红色)和IL-6(绿色)的共免疫荧光染色和定量(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3).数据为均数±s.e.m (gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2BabgydF4y2Ba)．gydF4y2BacgydF4y2Ba、人颈动脉内膜切除术标本uPAR免疫组化染色(gydF4y2BangydF4y2Ba= 5例)。gydF4y2BadgydF4y2Ba，与正常胰腺对照相比，人胰腺携带胰腺上皮内瘤变(PanIN)的uPAR免疫组化染色(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3例)。gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba

扩展数据图4 m.uPAR-h.;28z CAR T cells selectively target uPAR-positive cells.

一个gydF4y2Ba，构建编码人类m.uPAR-h的地图。28z和h。19-h。28z CARs or mouse m.uPAR-m.28z and m.19-m.28z CARs.bgydF4y2Ba流式细胞仪分析显示m.u parh中CAR和lnfr的表达水平。28z和h。19-h。28z CAR T cells compared to untransduced T cells. Representative results ofngydF4y2Ba= 4个独立实验。gydF4y2BacgydF4y2Ba流式细胞术分析小鼠uPAR和人CD19在野生型NALM6细胞和NALM6-m上的表达。uPAR细胞。代表性结果gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个独立实验。gydF4y2BadgydF4y2Bam.uPAR-h的细胞毒活性。28 z, h.19-h。28z and untransduced T cells as determined by 4-h calcein assay with firefly luciferase (FFL)-expressing NALM6 wild-type or NALM6-m.uPAR cells as targets. Representative results ofngydF4y2Ba= 3个独立实验，每次重复3次。数据为均数±s.e.m。gydF4y2BaegydF4y2BaCD4、颗粒酶B (GrB)和IFNγ的表达gydF4y2Ba+gydF4y2Ba和CD8gydF4y2Ba+gydF4y2Bam.uPAR-h。28z CAR T cells 18 h after co-culture with wild-type NALM6, NALM6-m.uPAR or senescent KP cells as determined by intracellular cytokine staining. Results ofngydF4y2Ba= 1个独立实验(无靶标和NALM6 WT，gydF4y2BangydF4y2Ba= 2;NALM6-m。uPAR和KP老化，gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个重复)。数据为均数±s.e.m。gydF4y2BafgydF4y2Ba，图的实验布局。gydF4y2Ba2我gydF4y2Ba．小鼠被注射了编码Nras的质粒gydF4y2BaG12VgydF4y2Ba- gfp -荧光素酶，0.5 × 10处理gydF4y2Ba6gydF4y2Bam.uPAR-h。28z CAR T cells or untransduced T cells 10 days after injection. Mice were euthanized 15 days after CAR administration and livers were used for further analysis. Images were created with BioRender.com.ggydF4y2Ba，流式细胞术分析小鼠uPAR和人CD19在野生型Eμ-ALL01细胞和Eμ-ALL01-m细胞上的表达。uPAR细胞。代表性结果gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个独立实验。gydF4y2BahgydF4y2Bam.uPAR-m上Myc-tag和小鼠uPAR的流式细胞术染色。28z CAR - T细胞，m.19-m。28z CAR T cells and untransduced T cells as compared to FMO control. Representative results ofngydF4y2Ba= 2个独立实验。gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba

图5 Senolytic CAR - T细胞靶向衰老细胞gydF4y2Ba喀斯特gydF4y2BaG12DgydF4y2Ba肺癌的驱动模型。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba，实验布局。C57BL/6N小鼠静脉注射10,000gydF4y2Ba喀斯特gydF4y2BaG12DgydF4y2Ba; p53gydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba细胞。7天后开始联合MEK抑制剂(每公斤体重1毫克)和CDK4/6抑制剂(每公斤体重100毫克)治疗，随后过继转移2 × 10gydF4y2Ba6gydF4y2BaCD45.1gydF4y2Ba+gydF4y2BaT细胞(m.uPAR-m。28z CAR T cells, m.19-m.28z CAR T cells or untransduced T cells) one week later. A subset of mice received a second infusion of 1 × 106gydF4y2Bam.uPAR-m。28z CAR T cells, m.19-m.28z CAR T cells or untransduced T cells seven days after the first injection of T cells. The images of the mouse, tumour cells and CAR T cells were created with BioRender.com. Cp, cyclophosphamide.bgydF4y2Ba，显示小鼠存活率的Kaplan-Meier曲线(单侧log-rank (Mantel-Cox)检验)。两个独立实验结果(UT，gydF4y2BangydF4y2Ba= 16;m.19-m.28z,gydF4y2BangydF4y2Ba= 14;m.uPAR-m.28z,gydF4y2BangydF4y2Ba= 18;UT回注,gydF4y2BangydF4y2Ba= 6;m.19-m。28z reinjection,ngydF4y2Ba= 7;m.uPAR-m。28z reinjection,ngydF4y2Ba= 7只老鼠)。gydF4y2BacgydF4y2Ba，gydF4y2BadgydF4y2Ba，重量(gydF4y2BacgydF4y2Ba)及温度(gydF4y2BadgydF4y2Ba)在CAR - T细胞输注前24小时和输注后不同时间点进行测量。gydF4y2BaPgydF4y2Ba值(ns，不显著)为未转导与m.uPAR-m的比较。28z注射小鼠48 h(体重，gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.9329;温度,gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.1534)。一次独立实验结果(UT，gydF4y2BangydF4y2Ba= 5;m.19-m.28z,gydF4y2BangydF4y2Ba= 5;m.uPAR-m.28z,gydF4y2BangydF4y2Ba= 8;UT回注,gydF4y2BangydF4y2Ba= 5;m.19-m。28z reinjection,ngydF4y2Ba= 7;m.uPAR-m。28z reinjection,ngydF4y2Ba= 7只老鼠)。gydF4y2BaegydF4y2Ba，细胞计数CD45.1gydF4y2Ba+gydF4y2BaT细胞及活化标志物CD25和CD69的表达(UT，gydF4y2BangydF4y2Ba= 4;m.19-m.28z,gydF4y2BangydF4y2Ba= 5;m.uPAR-m.28z,gydF4y2BangydF4y2Ba= 5只小鼠)在CD45.1上gydF4y2Ba+gydF4y2Bam.uPAR-m给药后7天小鼠肺部的T细胞。28z CAR - T细胞，m.19-m。28z CAR T cells or untransduced T cells.fgydF4y2Bam.uPAR-m治疗后7天小鼠肺中代表性SA-β-gal染色和定量。28z CAR - T细胞与m.19-m处理的小鼠相比。28z CAR - T细胞或未转导的T细胞(gydF4y2BangydF4y2Ba每组3只)。数据为均数±s.e.m.;双尾未配对的学生gydF4y2BatgydF4y2Ba以及。（gydF4y2BacgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BafgydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba

扩展数据图6 Senolytic CAR - T细胞在CCl中显示治疗活性gydF4y2Ba4gydF4y2Ba-诱导肝纤维化。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba，使用CCl进行实验的布局gydF4y2Ba4gydF4y2Ba诱导肝纤维化模型:C57BL/6N小鼠腹腔输注CClgydF4y2Ba4gydF4y2Ba每周2次，连续6周，静脉滴注0.5-1 × 10gydF4y2Ba6gydF4y2Ba(无花果。gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba)或2-3 × 10gydF4y2Ba6gydF4y2Ba（gydF4y2BacgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba我gydF4y2Ba)鼠标m.uPAR-m。28z CAR T cells, m.19-m.28z CAR T cells or untransduced T cells 16–24 h after administration of cyclophosphamide (200 mg kg−1gydF4y2Ba)．小鼠在CAR - T细胞输注后20天安乐死，以评估肝纤维化。图片由BioRender.com创建。gydF4y2BabgydF4y2Bagfp标记的甲虫红荧光素酶(CBR)和myc标记在m.uPAR-m中的表达。28z和m.19 m。28z CAR T cells that were used for T cell imaging experiments (Fig.3 g hgydF4y2Ba)与对照T细胞相比。代表性结果gydF4y2BangydF4y2Ba= 2个独立实验。gydF4y2BacgydF4y2Ba、天狼星红和SA-β-gal染色和定量(gydF4y2BangydF4y2Ba每组6只)。gydF4y2BadgydF4y2Ba， uPAR(红色)和SMA(绿色)或Myc-tag(红色)和SMA(绿色)在治疗小鼠肝脏中的共免疫荧光。gydF4y2BaegydF4y2Ba，注射CAR - T细胞后20天与注射CAR - T细胞前1天(第1天)血清suPAR水平的倍变差异(UT，gydF4y2BangydF4y2Ba= 18;m.19-m.28z,gydF4y2BangydF4y2Ba= 6;m.uPAR-m.28z,gydF4y2BangydF4y2Ba= 17只老鼠)。gydF4y2BafgydF4y2Ba，gydF4y2BaggydF4y2Ba，血清ALT水平(gydF4y2BafgydF4y2Ba)及AST (gydF4y2BaggydF4y2BaCAR治疗后20天(UT，gydF4y2BangydF4y2Ba= 10;m.19-m.28z,gydF4y2BangydF4y2Ba= 8;m.uPAR-m.28z,gydF4y2BangydF4y2Ba= 10只老鼠)。gydF4y2BahgydF4y2BaCAR - T细胞治疗后15、20和77天小鼠肝脏desmin(红色)和Ki-67(绿色)的共免疫荧光染色。创新领导力gydF4y2Ba4gydF4y2BaT细胞输注后20天停止治疗(gydF4y2BangydF4y2Ba每组3只)。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba，小鼠用CCl处理gydF4y2Ba4gydF4y2Ba10周。T细胞注射前(第1天)和注射后20天小鼠肝脏的天狼星红染色(UT，gydF4y2BangydF4y2Ba= 4;m.uPAR-m.28z,gydF4y2BangydF4y2Ba= 2只老鼠)。代表性结果gydF4y2BangydF4y2Ba= 2个独立实验(gydF4y2BacgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba我gydF4y2Ba)．数据为均数±s.e.m.;双尾未配对的学生gydF4y2BatgydF4y2Ba以及(gydF4y2BacgydF4y2Ba，gydF4y2BaegydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BaggydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba

扩展数据图7 . m.uPAR-m.安全剖面28z CAR - T细胞在治疗剂量的T细胞。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BaegydF4y2Ba， C57BL/6N小鼠腹腔灌注CClgydF4y2Ba4gydF4y2Ba每周2次，连续6周，静脉注射0.5-1 × 10gydF4y2Ba6gydF4y2Bam.uPAR-m。28z CAR T cells, 1 × 106gydF4y2Bam.19-m。28z CAR T cells or untransduced T cells 16 h after administration of cyclophosphamide (200 mg kg−1gydF4y2Ba)．小鼠在注射T细胞20天后安乐死，以评估潜在的毒性和肺组织病理学。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba， m.uPAR-m治疗后小鼠存活率的Kaplan-Meier曲线。28z CAR - T细胞(gydF4y2BangydF4y2Ba= 16只老鼠)，m.19-m。28z CAR - T细胞(gydF4y2BangydF4y2Ba= 6只小鼠)或未转导的T细胞(gydF4y2BangydF4y2Ba= 6只老鼠)。gydF4y2BabgydF4y2Ba，gydF4y2BacgydF4y2Ba，重量(gydF4y2BabgydF4y2Ba)及温度(gydF4y2BacgydF4y2BaCAR - T细胞输注前和输注后不同时间点的小鼠(UT和m.19-m.28z，gydF4y2BangydF4y2Ba= 6;m.uPAR-m.28z,gydF4y2BangydF4y2Ba= 7只老鼠)。的gydF4y2BaPgydF4y2Ba价值gydF4y2BabgydF4y2Ba指48小时体重的差异。gydF4y2BadgydF4y2Ba，gydF4y2BaegydF4y2Ba，肺部代表性H&E染色(gydF4y2BadgydF4y2Ba)和全血细胞计数(gydF4y2BaegydF4y2BaT细胞输注后20天(UT和m.19-m.28z，gydF4y2BangydF4y2Ba= 3或4;m.uPAR-m.28z,gydF4y2BangydF4y2Ba= 4只老鼠)。在免疫缺陷的环境中观察到巨噬细胞的增加积累。代表性结果gydF4y2BangydF4y2Ba= 1个独立实验(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BaegydF4y2Ba)．数据为均数±s.e.m (gydF4y2BabgydF4y2Ba，gydF4y2BacgydF4y2Ba，gydF4y2BaegydF4y2Ba）;双尾未配对的学生gydF4y2BatgydF4y2Ba以及(gydF4y2BabgydF4y2Ba，gydF4y2BaegydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba

扩展数据图8 . m.uPAR-m.安全剖面28z CAR T cells at supratherapeutic doses of T cells.

C57BL/6N小鼠腹腔注射CClgydF4y2Ba4gydF4y2Ba每周两次，连续六周，随后静脉输注2-3 × 10gydF4y2Ba6gydF4y2Bam.uPAR-m。28z CAR T cells or untransduced T cells 16–24 h after administration of cyclophosphamide (200 mg kg−1gydF4y2Ba)．一组小鼠(如图所示)接受了il - 6r阻断抗体(IL6Ri)和IL-1R拮抗剂anakinra (IL1Ri)的额外治疗，从T细胞输注前24小时开始，每天持续到T细胞输注后6天。小鼠在CAR输注12周后安乐死，以评估潜在的毒性。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba， Kaplan-Meier曲线显示小鼠注射CAR - T细胞后的存活率(UT，gydF4y2BangydF4y2Ba= 19;UT + IL6Ri/IL1Ri，gydF4y2BangydF4y2Ba= 7;m.uPAR-m.28z,gydF4y2BangydF4y2Ba= 30;m.uPAR-m。28z + IL6Ri/IL1Ri,ngydF4y2Ba= 19只老鼠)。gydF4y2BabgydF4y2Ba，gydF4y2BacgydF4y2Ba，温度(gydF4y2BabgydF4y2Ba)和重量(gydF4y2BacgydF4y2Ba)的小鼠(UT，gydF4y2BangydF4y2Ba= 7;UT + IL6Ri/IL1Ri，gydF4y2BangydF4y2Ba= 8;m.uPAR-m.28z,gydF4y2BangydF4y2Ba= 11;m.uPAR-m。28z + IL6Ri/IL1Ri,ngydF4y2Ba= 10只老鼠)。gydF4y2BadgydF4y2Ba， m.uPAR-m输注后120 h小鼠体重。28z或m.uPAR-m。28z CAR T cells and additional treatment with IL6Ri and IL1Ri (m.uPAR-m.28z,ngydF4y2Ba= 11;m.uPAR-m。28z + IL6Ri/IL1Ri,ngydF4y2Ba= 10只老鼠)。gydF4y2BaegydF4y2Bam.uPAR-m处理小鼠血清中IL-6、GM-CSF、G-CSF和IFNγ的水平。T细胞输注72 h或20天后，28z或未转导的T细胞(UT，gydF4y2BangydF4y2Ba= 5;m.uPAR-m.28z,gydF4y2BangydF4y2Ba= 4只小鼠72 h;gydF4y2BangydF4y2Ba= 5只小鼠，20天)。gydF4y2BafgydF4y2Ba，gydF4y2BaggydF4y2Ba，过继转移CD45.1gydF4y2Ba+gydF4y2BaT细胞(gydF4y2BafgydF4y2Ba)和巨噬细胞数，uPARgydF4y2Ba+gydF4y2Ba和进气阀打开gydF4y2Ba+gydF4y2Ba巨噬细胞(gydF4y2BaggydF4y2Ba)在用m.uPAR-m治疗的小鼠的肺部。28z CAR - T细胞，m.19-m。28z CAR T cells or untransduced T cells alone or in combination with treatment with IL6Ri and ILR1Ri three days after T cell infusion (ngydF4y2Ba每组4只)。gydF4y2BahgydF4y2Ba，gydF4y2Ba我gydF4y2Ba，巨噬细胞数量(gydF4y2BahgydF4y2Ba)及uPARgydF4y2Ba+gydF4y2Ba巨噬细胞(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba)在未治疗小鼠或用m.uPAR-m治疗小鼠的肺、肝脏、骨髓(BM)和脾脏中。T细胞输注后12周，28z CAR - T细胞或未转导的T细胞(gydF4y2BangydF4y2Ba每组3只)。代表性结果gydF4y2BangydF4y2Ba= 3个独立实验(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BadgydF4y2Ba)或gydF4y2BangydF4y2Ba= 1个独立实验(gydF4y2BaegydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba我gydF4y2Ba)．所有数据均为均数±s.e.m.;双尾未配对的学生gydF4y2BatgydF4y2Ba以及(gydF4y2BadgydF4y2Ba，gydF4y2BaegydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba

图9使用IL-6R和IL-1R抑制剂进行治疗干预不会降低衰老CAR - T细胞在CCl中的治疗效果gydF4y2Ba4gydF4y2Ba-诱导肝纤维化。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba，实验布局。C57BL/6N小鼠腹腔注射CClgydF4y2Ba4gydF4y2Ba每周2次，连续6周，静脉滴注2-3 × 10gydF4y2Ba6gydF4y2Bam.uPAR-m。28z CAR T cells or untransduced T cells 24 h after administration of cyclophosphamide (200 mg kg−1gydF4y2Ba)．在T细胞输注前24小时首先给予il - 6r阻断抗体(IL6Ri)和anakinra (ILRi)，然后每天(IL6Ri)或每天两次(IL1Ri)注射，直到前6天停止治疗。小鼠在T细胞输注后20天安乐死，以评估肝纤维化。图片由BioRender.com创建。gydF4y2BabgydF4y2Ba， CAR - T细胞治疗后20天与治疗前1天(第1天)血清suPAR水平的倍变差异(UT，gydF4y2BangydF4y2Ba= 4;UT + IL6Ri/IL1Ri，gydF4y2BangydF4y2Ba= 8;m.uPAR,gydF4y2BangydF4y2Ba= 5;m.uPAR + IL6Ri/IL1Ri，gydF4y2BangydF4y2Ba= 8只老鼠)。gydF4y2BacgydF4y2Ba，gydF4y2BadgydF4y2Ba，血清ALT水平(gydF4y2BacgydF4y2Ba)及AST (gydF4y2BadgydF4y2Ba)在T细胞输注后20天(UT，gydF4y2BangydF4y2Ba= 3;UT + IL6Ri/IL1Ri，gydF4y2BangydF4y2Ba= 5;m.uPAR-m.28z,gydF4y2BangydF4y2Ba= 5 (ALT)和gydF4y2BangydF4y2Ba= 3 (ast);m.uPAR-m。28z + IL6Ri/IL1Ri,ngydF4y2Ba= 5只老鼠)。gydF4y2BaegydF4y2Ba，通过天狼星红染色和SA-β-gal染色评估治疗小鼠肝脏纤维化的代表性水平，并定量肝纤维化和SA-β-galgydF4y2Ba+gydF4y2Ba治疗后20天，在各自肝脏中的细胞(UT，gydF4y2BangydF4y2Ba= 4;UT + IL6Ri/IL1Ri，gydF4y2BangydF4y2Ba= 4;m.uPAR-m.28z,gydF4y2BangydF4y2Ba= 4;m.uPAR-m。28z + IL6Ri/IL1Ri,ngydF4y2Ba= 5只老鼠)。gydF4y2BafgydF4y2Ba，治疗小鼠肝脏中uPAR(红色)和SMA(绿色)或Myc-tag(红色)和SMA(绿色)的共免疫荧光染色。代表性结果gydF4y2BangydF4y2Ba= 1个独立实验(gydF4y2BabgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BafgydF4y2Ba)．数据为均数±s.e.m.;双尾未配对的学生gydF4y2BatgydF4y2Ba以及(gydF4y2BabgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BaegydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba

图10治疗剂量的senolytic CAR - T细胞在nash诱导的肝纤维化小鼠模型中的安全性。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba，“STAM”模型样品中uPAR的免疫组化表达gydF4y2Ba52gydF4y2Ba，gydF4y2Ba58gydF4y2Ba（gydF4y2BangydF4y2Ba= 3只老鼠)。gydF4y2BabgydF4y2Ba，使用饮食诱导NASH模型进行实验的实验布局(图;gydF4y2Ba4gydF4y2Ba，此数字)。C57BL/6N小鼠分别给予饲料或nash诱导饮食gydF4y2Ba50gydF4y2Ba3个月后静脉滴注0.5 × 10gydF4y2Ba6gydF4y2Bam.uPAR-m。28z CAR T cells or untransduced T cells 16 h after administration of cyclophosphamide (200 mg kg−1gydF4y2Ba)．小鼠在CAR输注后20天安乐死，以评估肝纤维化。图片由BioRender.com创建。gydF4y2BacgydF4y2Ba，显示任一m.uPAR-m治疗后小鼠存活率的Kaplan-Meier曲线。28z CAR - T细胞或未转导的T细胞(m.u parm .28z，gydF4y2BangydF4y2Ba= 16;但是,gydF4y2BangydF4y2Ba= 10只老鼠)。gydF4y2BadgydF4y2Ba，gydF4y2BaegydF4y2Ba，重量(gydF4y2BadgydF4y2Ba)及温度(gydF4y2BaegydF4y2BaT细胞输注前24 h和输注后不同时间点小鼠的免疫反应(m.u par - m.c 8z，gydF4y2BangydF4y2Ba= 11;但是,gydF4y2BangydF4y2Ba= 9只老鼠)。数据为均数±s.e.m。gydF4y2BafgydF4y2Ba，治疗小鼠肺部代表性H&E染色(m.uPAR-m.28z，gydF4y2BangydF4y2Ba= 6;但是,gydF4y2BangydF4y2Ba= 4只老鼠)。代表性结果gydF4y2BangydF4y2Ba= 2个独立实验(gydF4y2BacgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BafgydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

源数据gydF4y2Ba

图11老化CAR - T细胞的门控策略、总结和潜在应用。gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba，gydF4y2BabgydF4y2Bam.uPAR-h的代表性流式细胞术染色。28z CAR - T细胞(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)或未转导的T细胞(gydF4y2BabgydF4y2Ba从经历过HTVI的小鼠肝脏中获得(如图所示)。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)．一项独立实验的代表性结果(gydF4y2BangydF4y2Ba每组4只)。gydF4y2BacgydF4y2Ba，总结我们的研究结果的关键点。uPAR-28z CAR - T细胞(红色)渗入含有衰老细胞(蓝色)的纤维化肝脏，并有效地消除它们，导致纤维化的解决和改善肝功能。senolytic uPAR-28z CAR - T细胞的治疗作用可能扩展到其他与衰老相关的疾病，如动脉粥样硬化、糖尿病或骨关节炎。图片由BioRender.com创建。gydF4y2Ba

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阿莫尔，C.，福伊赫特，J.，雷博尔德，J.。gydF4y2Baet al。gydF4y2BaSenolytic CAR - T细胞逆转衰老相关病理。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba583gydF4y2Ba， 127-132(2020)。https://doi.org/10.1038/s41586-020-2403-9gydF4y2Ba

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