摘要gydF4y2Ba
中枢振荡是产生和控制节奏运动的原始神经回路gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba2gydF4y2Ba．对这些电路的机制理解需要对振荡器神经元及其突触连接进行遗传识别，以实现行为期间的目标电生理记录和因果操作。然而，这种定位在哺乳动物系统中仍然是一个挑战。在这里，我们划定了驱动有节奏的拍打的振荡器电路，这是啮齿动物觅食和主动感知的核心运动动作gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba4gydF4y2Ba．我们发现搅打振荡器由位于振动体中间网状核(vIRt)的parvalbumin表达抑制性神经元组成gydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba)在脑干。vIRtgydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba神经元接收下降的兴奋性输入，并在它们之间形成反复的抑制性连接。沉默vIRtgydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba神经元消除了有节奏的拂动，导致持续的振动延长。光标记vIRt的体内记录gydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba清醒小鼠的神经元显示，这些细胞在动物休息时呈强直性突增，并在拍打开始时过渡到有节奏的爆发，这表明节奏的产生可能是网络动力学的结果，而不是固有的细胞特性。值得注意的是，烧蚀抑制突触输入到vIRtgydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba神经元抑制了它们有节奏的爆发，破坏了强韧到爆发的过渡，并取消了有规律的快速运动。因此，拂动振荡器是一个全抑制性网络，复发性突触抑制在其节律发生中起着关键作用。gydF4y2Ba
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确认gydF4y2Ba
感谢Wang实验室和aABC U19 BRAIN Circuit团队成员的讨论和建议;B.-X。Han和S. Choi负责鼠群维护;以及波士顿儿童医院病毒中心的工作人员生产AAV2retro-CAG-Cre。本研究由美国国立卫生研究院资助U19 NS107466和R01 NS077986。gydF4y2Ba
作者信息gydF4y2Ba
作者及隶属关系gydF4y2Ba
贡献gydF4y2Ba
j.t.， V.P.和F.W.构思了这个项目，设计了实验，并根据所有作者的输入撰写了论文。J.T.和V.P.在j.l.、P.M.T.和S.L.的帮助下完成了大部分实验;L.C.在z.h的重要支持下进行切片电生理学;j.t.，副总裁，J.L.和P.M.T.分析了数据。s。z。和a。h。制造了几种病毒载体。D.G.和D.K.在行为学和电生理学数据分析和理论问题上做出了贡献，并在耳内照明光标记方面提供了帮助。罗斯福监督了所有的工作。gydF4y2Ba
相应的作者gydF4y2Ba
道德声明gydF4y2Ba
相互竞争的利益gydF4y2Ba
作者声明没有利益竞争。gydF4y2Ba
同行评审gydF4y2Ba
同行评审信息gydF4y2Ba
自然gydF4y2Ba感谢Jan Marino Ramirez和其他匿名审稿人对这项工作的同行评审所做的贡献。gydF4y2Ba同行评审报告gydF4y2Ba是可用的。gydF4y2Ba
额外的信息gydF4y2Ba
出版商的注意gydF4y2Ba施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。gydF4y2Ba
扩展的数据图形和表格gydF4y2Ba
图1 vIRt的解剖学和功能特征gydF4y2BavGlut2gydF4y2Ba神经元。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba，三步单突触狂犬病毒追踪法在vIRt中追踪的振动前运动神经元的代表图像(绿色)如图所示。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba．gydF4y2BavGlut2gydF4y2Ba(红色)mRNA被HCR RNA-FISH显示。gydF4y2BabgydF4y2Ba，运动前vIRt神经元的分子同一性。运动前vIRt神经元中vGat占67.0±1.0% (n = 4)， vGat占22.8±1.3% (n = 3)gydF4y2Ba+gydF4y2Ba和vGlut2gydF4y2Ba+gydF4y2Ba,分别。69.6±3.4% (n = 4)gydF4y2Ba+gydF4y2Ba运动前vIRt神经元是PVgydF4y2Ba+gydF4y2Ba．gydF4y2BacgydF4y2Ba， vGlut2标记策略gydF4y2Ba+gydF4y2Ba运动前vIRt神经元(vIRtgydF4y2BavGlut2gydF4y2Ba)．携带FlpO的逆行慢病毒(RG-LV-FlpO)和携带Cre-和flp依赖的eyfp的AAV (AAV2/8-Con/ fn - eyfp)分别注射到vGlut2-Cre动物的vFMN和vIRt中。gydF4y2BacgydF4y2Ba， vIRt的投影模式gydF4y2BavGlut2gydF4y2BavFMN中的神经元。gydF4y2Bad 'gydF4y2Ba，gydF4y2Bad”gydF4y2Ba，gydF4y2Bad’”gydF4y2Ba，框内区域的高倍放大视图gydF4y2BadgydF4y2Ba．背外侧(gydF4y2Bad 'gydF4y2Ba)，横向(gydF4y2Bad”gydF4y2Ba)及腹外侧(gydF4y2Bad’”gydF4y2Ba)面部运动亚核，分别包含支配鼻唇肌/上颌骨肌、鼻唇深肌和内在肌的运动神经元。gydF4y2BaegydF4y2Ba， vIRt原理图gydF4y2BavGlut2gydF4y2Ba沉默的实验。gydF4y2BafgydF4y2Ba，振动器跟踪实验装置。运行1秒会触发1秒的持续561 nm激光刺激。gydF4y2BaggydF4y2Ba， NpHR3.3-EYFP在vIRt中表达的代表图像。gydF4y2BahgydF4y2Ba，激光开关期间的振动轨迹示例。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba， whiskin振幅的定量(Laser-OFF, 7.9±1.2°vs. Laser-ON, 7.9±1.3°，n = 6, p = 0.8438, Wilcoxon符号秩检验)。gydF4y2BajgydF4y2Ba，搅打中点的定量(Laser-OFF, 53.5±3.1°vs. Laser-ON, 55.5±3.5°，n = 6, p = 0.1562, Wilcoxon符号秩检验)。gydF4y2BakgydF4y2Ba，激光开关期和开启期搅拌频率的功率谱分析。阴影区为平均值±s.e.m。数据为平均值±s.e.m。脑切片用Neurotrace Blue (gydF4y2BadgydF4y2Ba，gydF4y2BaggydF4y2Ba)．gydF4y2Ba
图2 vIRt的光遗传沉默gydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba神经元也损害了搅拌。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba， vIRt原理图gydF4y2Ba光伏gydF4y2BaGtACR2消音实验。gydF4y2BabgydF4y2Ba， GtACR2表达和光纤轨迹的代表图像。gydF4y2BacgydF4y2Ba，所有AAV-Flex-GtACR2-GFP注射动物的光纤尖端放置在vIRt上。gydF4y2BadgydF4y2Ba，振动器跟踪实验装置。运行1秒触发1秒持续473 nm激光刺激。gydF4y2BaegydF4y2Ba，激光开关期间的振动轨迹示例。gydF4y2BafgydF4y2Ba， whiskin振幅的定量(Laser-OFF, 15.6±0.7°vs. Laser-ON, 10.2±1.1°，n = 5, p = 0.0312, Wilcoxon符号秩检验)。gydF4y2BaggydF4y2Ba，激光开关期和开启期搅拌频率的功率谱分析。数据为均数±s.e.m， * P≤0.05。脑切片用Neurotrace Blue反染色(gydF4y2BabgydF4y2Ba)．gydF4y2Ba
图3表达chrmine的vIRt的逆向光标记gydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba神经元通过光刺激通过耳朵。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba，重叠的平均波形，在刺激前(黑色)和期间(红色)。gydF4y2BabgydF4y2Ba， 40个光脉冲下与刺激起始时间对齐的峰值时间栅格图。gydF4y2BacgydF4y2Ba示例单通道记录迹显示光脉冲期间来自光标记单元的反向峰。gydF4y2BadgydF4y2Ba，该单元的发射速率平均超过40个光刺激周期。gydF4y2BaegydF4y2Ba，从静息状态过渡到搅拌状态时的单元活动。同侧C2的振动角轨迹。下:这个光标记的vIRt的尖刺光栅图gydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba-ChRmine神经元。gydF4y2BafgydF4y2Ba，相位调谐。这种光标记的vIRt在搅拌阶段的平均峰值率gydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba-ChRmine神经元，极坐标(上)和笛卡尔坐标(下)。gydF4y2Ba
扩展数据图4慢振荡vIRt单元以及vIRt单元从强音发射到节奏发射的附加分析。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba，gydF4y2BabgydF4y2Ba，两个具有“慢”节奏活动模式的vIRt单元。顶部:呼吸痕迹。中:振动角和中点痕迹。底部:尖峰事件的栅格图(米色显示的延长阶段)。gydF4y2BacgydF4y2Ba，顶部:缩回单元的振动线和光栅图。下图:峰值活动的时频谱。向有节奏爆发的过渡表现为高功率频带，与搅打频率相对应。gydF4y2BadgydF4y2Ba，同gydF4y2BacgydF4y2Ba，表示“慢”振荡单元。这里向拂动的过渡显示了一个低频带，类似于振动的中点变化或呼吸节奏。gydF4y2BaegydF4y2Ba，左:缩回单元的时间-频率峰值频谱，在所有搅拌回合中平均。右图:回缩单元的峰间间隔直方图。红色，整体ISI。蓝色，ISI在长时间的搅拌回合。ISI呈双峰分布，在短时间间隔出现一个较强的峰值，对应于爆发。gydF4y2BafgydF4y2Ba，与gydF4y2BaegydF4y2Ba，表示“慢”振荡单元。gydF4y2Ba
图5细胞外钾浓度升高引起vIRt破裂，但没有节律性活动gydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba神经元。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba，gydF4y2BabgydF4y2Ba， vIRt的细胞附加记录gydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba单元在(a)和(b)浴应用k9mm之前和之后。gydF4y2BacgydF4y2Ba，有代表性的靶向记录组织学验证。表示tdtomato的vIRt之一gydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba切片中充满了来自记录移液管的绿色Alexa 488染料。gydF4y2BadgydF4y2Ba，细胞外钾浓度升高后爆发的例子。gydF4y2BaegydF4y2Ba，gydF4y2BafgydF4y2Ba，峰间间隔分布，单个细胞胞外钾浓度升高前后(gydF4y2BaegydF4y2Ba， pre:顶部，post:底部)和所有单元格(gydF4y2BafgydF4y2Ba， ISI以对数尺度表示。虚线:40 Hz)。gydF4y2BaggydF4y2Ba，事件前后所有细胞的ISIs短于25 ms(即高于40 Hz)的百分比(黑色显示平均值)。gydF4y2BahgydF4y2Ba，爆发间频率，每个单元，前和后。任何细胞都没有观察到爆发频带。gydF4y2Ba
扩展数据图6 Pre-vIRtgydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba脑干和运动皮层中的神经元，以及pre-vIRt的神经递质特征gydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba神经元。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba，代表图片ΔG-GFP标记pre-vIRtgydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba脑干中的神经元(继续从图。gydF4y2Ba3 cgydF4y2Ba)．比例尺，200µm。gydF4y2BabgydF4y2Ba，代表图片ΔG-GFP标记pre-vIRtgydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba皮层中的神经元。比例尺，500µm。gydF4y2BacgydF4y2Ba，放大图像的方框区域gydF4y2BabgydF4y2Ba，gydF4y2BadgydF4y2Ba，标记pre-vIRt的代表性三维重建图像gydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba皮层中的神经元(洋红色)。阴影区域表示第一运动皮层(MOp)和第二运动皮层(MOs)。gydF4y2BaegydF4y2Ba， pre-vIRt神经递质表型gydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba用荧光原位杂交或HCR RNA-FISH检测神经元。gydF4y2Ba
图7 vIRt分布比较gydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba突触前神经元和振动前运动神经元。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba，三维重建vIRtgydF4y2Ba光伏gydF4y2BaAllen小鼠脑CCF冠状面突触前神经元(vIRt-pre，青色，n = 3)和振动前运动神经元(vibrsa -pre，品红，n = 4)。gydF4y2BabgydF4y2Ba，突触前神经元(vIRt-pre，青色，n = 3)和振动前运动神经元(vibrsa -pre，品红，n = 4)在冠状面和矢状面密度分析。DN，齿状核;IP，插入核。gydF4y2Ba
扩展数据图8 vIRt的附加结果gydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba-ChRmine-GFE3老鼠。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba， vIRt的平均搅拌活性gydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba-ChRmine-GFE3鼠标，显示每个连续视频帧之间像素强度差的平均值。蓝色到红色的颜色等级:低到高的活性。相对于同侧(GFE3)侧，对侧拂动在整个拂动范围内都非常活跃。gydF4y2BabgydF4y2Ba，光标记vIRt的发射增加，但在搅拌起始时没有节律性活动gydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba-ChRmine-GFE3单元(从对侧C2振动确定搅拌起始时间)。gydF4y2BacgydF4y2Ba，所有光标记vIRt的搅拌相位调谐gydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba-ChRmine-GFE3单单位(约定见图。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba
扩展数据图9 vIRt的示意图模型gydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba在正常和实验条件下产生有节奏的搅打的电路。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba，静息状态，vIRtgydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba神经元表现出不同步的紧张性活动。gydF4y2BabgydF4y2Ba正常搅拌状态下，vFMN量角器运动神经元的强直性兴奋性输入使振动体伸长。同时，强直性兴奋性输入到vIRtgydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba神经元在vIRt内诱导反复抑制gydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba并反过来转换vIRtgydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba从主音发射到同步节奏爆发模式。来自vIRt的节奏信号gydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba周期性地使vFMN量角器运动神经元沉默，并导致有节奏的抖动。来自吸气节奏发生器preBötC的节律抑制信号重置了vIRt的活性gydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba．呼气振荡器激活vFMN牵开运动神经元。gydF4y2BacgydF4y2Ba，在vIRtgydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba-TeLC条件，从vIRt输出gydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba是废除。缺乏vIRt的抑制作用gydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba导致vFMN量角器运动神经元的强烈持续激活和振动体的强烈延伸。由于量角器内部肌群具有很强的紧张性活动，外部牵开肌群在触须运动中所起的作用较小。gydF4y2BadgydF4y2Ba，在vIRtgydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba-GFE3条件下，强直性兴奋诱导vIRt强烈的不同步强直性抑制输出gydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba到vFMN量角器运动神经元，这导致与vIRt相比，中点的延长时间更短gydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba-TeLC。在这种情况下，呼气振荡-外在牵开肌的贡献变得明显。vIRt左上角的一组抑制性神经元表示PVgydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba/ vGatgydF4y2Ba+gydF4y2BavIRt神经元。虚线表示假定的联系。gydF4y2Ba
补充信息gydF4y2Ba
补充视频1gydF4y2Ba
telc介导的vIRt沉默gydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba神经元。高速录像显示TeLC沉默后vIRt的快速缺损gydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba神经元(左)。对照组(右)没有表现出行为缺陷。视频速度比原来慢了五倍。gydF4y2Ba
补充视频2gydF4y2Ba
vIRtgydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba在快速收缩阶段，神经元表现出有节奏的爆发。高速录像显示一只老鼠在转轮上奔跑。搅拌相极坐标图叠加在左下角，当前搅拌相显示为绿色条。同时记录的光标记vIRt的尖峰gydF4y2Ba光伏gydF4y2Ba收缩单元由音频提示和搅拌相位极坐标图上的红点表示。gydF4y2Ba
权利和权限gydF4y2Ba
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关于本文gydF4y2Ba
引用本文gydF4y2Ba
高桥，J.，普雷沃斯托，V.，汤普森，下午gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba搅拌振荡器电路。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba609gydF4y2Ba， 560-568(2022)。https://doi.org/10.1038/s41586-022-05144-8gydF4y2Ba
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DOIgydF4y2Ba：gydF4y2Bahttps://doi.org/10.1038/s41586-022-05144-8gydF4y2Ba
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