摘要
帕金森病(PD)是最常见的运动障碍，主要症状为静息性震颤、僵直、运动迟缓和姿势不稳1．在神经病理学上，它的特征是在一些脑细胞中，包括黑质的多巴胺能神经细胞中，存在大量路易体和路易神经突形式的α-突触核蛋白丝状包涵体2．帕金森病越来越被认为是一种多系统疾病，认知能力下降是其最常见的非运动症状之一。许多PD患者在确诊后10年以上会发展为痴呆症3.．PD痴呆(PDD)在临床和神经病理学上与路易体痴呆(DLB)相似，当认知障碍先于帕金森运动体征或在发病一年内开始时被诊断出来4．在PDD中，认知障碍是在公认的PD的背景下发展起来的。除PD和DLB外，多系统萎缩(MSA)是第三种主要的突触核病变5．其特征是在脑细胞中，特别是少突胶质细胞(pap - lantos体)中存在大量的丝状α-突触核蛋白包涵体。我们之前报道了从MSA个体的大脑中提取的两种α-突触核蛋白丝的电子冷冻显微镜结构6．每种纤维类型由两种不同的原丝构成。在这里，我们报道了来自PD, PDD和DLB个体大脑的α-突触核蛋白丝的冷冻电子显微镜结构是由单个原丝(路易折叠)组成的，这与MSA的原丝明显不同。这些发现证实了在神经退行性疾病中存在不同的组装α-突触核蛋白分子构象。
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确认
我们感谢患者家属捐赠脑组织，感谢T. Darling和J. Grimmett在高性能计算方面的帮助，感谢医学研究委员会(MRC)分子生物学实验室的EM设施在低温EM数据采集方面的帮助。我们感谢H. Braak, R.A. Crowther, K. Del Tredici, S. Lövestam, W. Poewe, M.G. Spillantini和E. Tolosa的有益讨论。我们感谢Diamond Light Source对英国电子生物成像中心(根据bi23268提案)的冷冻电镜设施的访问和支持，该中心由Wellcome信托基金会、MRC和生物技术和生物科学研究委员会(BBSRC)资助。这项工作得到了MRC的支持(MC_UP_A025_1013到S.H.W.S.和MC_U105184291到M.G.)。T.L.拥有英国阿尔茨海默病研究高级奖学金。T.R.得到了国家卫生研究所皇后广场痴呆症生物医学研究部门的支持。女王广场脑库由丽塔·莱拉·韦斯顿神经学研究所支持。这项工作也得到了日本科学技术厅(CREST) (JPMJCR18H3 to M.H.)、日本医学研究开发厅(AMED) (JP20dm0207072 to M.H.)、美国国立卫生研究院(P30-AG010133, U01-NS110437和RF1-AG071177, to R.V.和B.G.，和R01NS037167, to T.F.)以及印第安纳大学医学院病理与检验医学系(R.V.和B.G.)的支持。
作者信息
作者及隶属关系
贡献
p.w.c.，斋藤毅，t.f.， t.t.w.， k.h.， s.m.， t.r.， b.g.， M.H.和T.L.鉴定病人并进行神经病理学检查。y.y.， h.j.g.， R.V.和M.H.对大脑样本进行分析。史永义、石永义、m.s.、X.Z.、A.K.收集低温电磁数据。yyy, Shi yy, m.s.， A.G.M.和S.H.W.S.分析了低温电磁数据。Y.Y.进行免疫印迹分析。b.g.、M.H.、T.L.行免疫组化。S.H.W.S.和M.G.监督了这个项目。所有作者都对手稿的写作做出了贡献。
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相互竞争的利益
作者声明没有利益竞争。
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额外的信息
出版商的注意施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。
扩展的数据图形和表格
图1 α-突触核蛋白包体免疫染色。
用单克隆抗体Syn1(1:10 00)染色从对侧到用于冷冻电镜结构测定的脑区切片。(a)， PD的扣带皮层;(b)，来自PDD1的扣带皮层;(c)，来自PDD2的扣带皮层;(d)，来自DLB1的额叶皮层;(e)， DLB2的额叶皮层;(f)， DLB3中的扣带皮层。比例尺:a-c, f, 100 μm;D,e, 50 μm。
图2萨科奇基不溶性材料的免疫电子显微镜阴性染色和免疫印迹。
PER4在(a-c) 1:50时使用。(a)， PD(扣带皮层);(b)， PDD1(扣带皮层);(c)， DLB3(扣带皮层);以1:4 000 in (d-f)使用Syn303、Syn1和PER4。用于低温电镜的大脑区域也用于免疫印迹。箭头指向单体α-突触核蛋白的位置。
扩展数据图3低温电磁图，低温电磁图像和分辨率估计。
(a)，来自PDD1的α-Synuclein细丝(蓝色箭头)。比例尺，50纳米。(b)，路易灯丝的投影特性。比例尺，5纳米。(c)，显示氧原子密度的主链的放大视图。(d)， FSC曲线以黑色表示;最终的精细原子模型和最终的低温电子显微镜图用红色表示;对于在第一个半映射中细化的原子模型，对应于蓝色的半映射;对于精细的原子模型，将前半张图与黄色的另一半图进行对比。(e)，带有路易褶皱的α-突触核蛋白丝的侧视图。
扩展数据图4扭曲和未扭曲的纤维在2D类平均和投影。
(a,c,e,g)， PDD的情形1不带扭曲的2D类平均值;(b,d,f,h)未扭曲模型与路易折叠的投影，分别旋转0,220,110和310度，沿第一个欧拉角(rot)。盒子大小，640 Å。(i-p)未扭曲的3型细丝模型投影，分别旋转0、22.5、45、67.5、90、112.5、135和157.5度，来自MSA大脑(EMD-12269, PDB 7NCK)。(q-x) MSA型IIA-B折叠(EMD-10651, PDB 6XYP)未扭曲模型的投影，分别旋转0、22.5、45、67.5、90、112.5、135和157.5度。
扩展数据图5丝内扭曲段和未扭曲段共存。
(a,b,c)，未扭曲和扭曲段的细丝显微照片。蓝色表示导致扭曲的2D班级平均水平的部分;红色表示未扭曲的2D类平均值。
图6路易折叠与人脑α-突触核蛋白丝或重组蛋白组装的结构的比较。
(a)，路易褶皱带状图;蛋白质链的颜色如图所示。2．红色、橙色、黄色、绿色、蓝色和紫色区域突出显示的是与其他灯丝结构单独共享的子结构。这些局部相似性用相同颜色的区域表示，相应子结构的叠加在下面的面板(b-f)上以棒的形式显示。(b)， MSA I型和II型灯丝的共同核心结构(由PFIA/IIA 14-47和PFIB/IIB 41-99制成)，共享的子结构以黄色突出显示。(c)， pY39 α-synuclein原丝(PDB:6L1T)具有两种不同的亚结构，以橙色和绿色突出显示。(d)， n端截断的α-突触核蛋白(40-140)二聚丝(PDB:7LC9)，其原丝中有两种不同的亚结构，以蓝色和黄色突出显示。带有撇号的残留数表示来自其他原丝的残留数。(e)， Polymorph 2a灯丝(PDB:6SSX)，带有紫色和橙色突出显示的两个子结构。(f)， Polymorph 1a灯丝(PDB:6H6B)在其原灯丝中含有黄色的子结构，在其二聚体界面中含有红色的子结构。
图7 α-突触核蛋白Y39周围不同折叠处的冷冻电镜密度放大图。
(a)，路易褶皱的模型密度和低温电磁密度。模型显示为绿色的木棍;密度为灰色网格。(b)， MSA I型褶皱(6XYO, EMD-10650)的模型和低温em密度。模型用黄色的木棍表示。(c)，磷酸化Y39 (6L1T, EMD-0801)的α-synuclein丝的模型和低温em密度。模型显示为蓝色的木棍。
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引用本文
杨，杨，施，杨，史威豪泽，M。et al。路易氏病人脑α-突触核蛋白丝的结构。自然610， 791-795(2022)。https://doi.org/10.1038/s41586-022-05319-3
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α-突触核蛋白在小胶质细胞中的作用:自噬和吞噬平衡帕金森病的神经炎症
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