摘要gydF4y2Ba
膳食纤维可以通过微生物发酵的短链脂肪酸代谢产物发挥有益的抗炎作用gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，尽管大多数纤维饮食及其微生物代谢产物的免疫调节作用仍不明确。在这里，使用微生物测序和非靶向代谢组学，我们表明菊粉纤维的饮食改变了小鼠微生物群的组成和微生物群衍生的代谢物的水平，特别是胆汁酸。这种代谢组学变化与肠和肺中的2型炎症相关，其特征为IL-33的产生、2组先天淋巴样细胞的激活和嗜酸性粒细胞增多。胆酸的传递模拟菊粉诱导的2型炎症，而胆汁酸受体法尼索X受体的缺失会降低菊粉的作用。菊粉的作用依赖于微生物群，并在小鼠定植人源性微生物群中再现。此外，在一种细菌中，一种胆汁酸代谢酶的基因缺失消除了菊粉引发2型炎症的能力。最后，我们证明菊粉增强过敏原和蠕虫诱导的2型炎症。综上所述，这些数据表明，膳食菊粉纤维触发了微生物源性胆酸和屏障表面的2型炎症，这对理解过敏性炎症、组织保护和宿主防御的病理生理学具有意义。gydF4y2Ba
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理解和评估本文结论所需的所有数据均在文章及其源数据和中提供gydF4y2Ba补充信息gydF4y2Ba．16S rRNA-seq数据可在NCBI序列读取档案中获得，登录号为BioProjectgydF4y2BaPRJNA761331gydF4y2Ba．RNA-seq和空间转录组数据可在Gene Expression Omnibus (GEO)上获得，登录号为登录号gydF4y2BaGSE183443gydF4y2Ba而且gydF4y2BaGSE183696gydF4y2Ba,分别。用于RNA-seq数据比对的小鼠基因组数据(NCBI GRCm38/mm10)可在登录号BioProject下获得gydF4y2BaPRJNA20689gydF4y2Ba．本研究所分析的老鼠样本的MS1及MS2数据载于GNPS网站(gydF4y2Bahttps://massive.ucsd.edugydF4y2Ba)gydF4y2BaMSV000086890gydF4y2Ba．gydF4y2Ba源数据gydF4y2Ba提供了这篇论文。gydF4y2Ba
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感谢Artis实验室成员的讨论和阅读稿件;A. Alonso和威尔康奈尔医学的表观基因组学核心和微生物组核心的其他成员进行空间转录组分析和RNA-seq;JRI IBD活细胞库联盟的所有贡献成员，该联盟由JRI、Jill Roberts IBD中心、治愈IBD、Rosanne H. Silbermann基金会、桑德斯家族和威尔康奈尔儿科消化病学和营养医学部门支持。漫画和插图是使用BioRender创建的。化学结构是用ChemDraw创建的。这项工作得到了克罗恩病和结肠炎基金会的支持(851136给m.a.， 901000给W.Z, 937437给H.Y.);萨克勒脑与脊柱研究所(对C.C.);Thomas C. King肺奖学金和Weill Cornell未来医学基金(给C.N.P.);WCM儿科系初级教师试点奖和Jill Roberts中心IBD研究试点奖(到A.M.T.);AGA研究基金会、WCM-RAPP倡议、W. M. Keck基金会(致c . j . g .); the Howard Hughes Medical Institute (to F.C.S.); the LEO foundation, CURE for IBD, the Jill Roberts Institute for Research in IBD, the Sanders Family Foundation and Rosanne H. Silbermann Foundation (to D.A.); and the National Institutes of Health (5T32HL134629 to C.N.P., DP2 HD101401-01 to C.-J.G., AI140724 to S.W., KL2 TR002385 to A.F.H., R35 GM131877 to F.C.S., and DK126871, AI151599, AI095466, AI095608, AR070116, AI172027 and DK132244 to D.A.).
作者信息gydF4y2Ba
作者及隶属关系gydF4y2Ba
财团gydF4y2Ba
贡献gydF4y2Ba
M.A.进行了大部分实验并分析了数据。T.H.W.和F.C.S.进行了非靶向代谢组学数据的生成和分析，t.t.l.和c.j.g.进行了细菌基因组编辑，另外lc -四极杆飞行时间ms。A.F.H.和S.W.进行了肺功能测量。h.y.， s.d.， w.z.， C.N.P, s.k.， a.m.t.， c.c.， Q.W.和w.b.j.帮助用老鼠做各种实验。G.G.P.和A.G.进行了RNA-seq数据分析。JRI IBD活细胞库联盟的成员为人类样本的采集和处理做出了贡献。M.A.和D.A.构思了这个项目，分析了数据，并根据所有作者的意见撰写了手稿。gydF4y2Ba
相应的作者gydF4y2Ba
道德声明gydF4y2Ba
相互竞争的利益gydF4y2Ba
D.A.为辉瑞、武田、FARE和KRF的科学顾问委员会做出了贡献。F.C.S.是Ascribe Bioscience和Holoclara的联合创始人。其他作者宣称没有利益竞争。gydF4y2Ba
同行评审gydF4y2Ba
同行评审信息gydF4y2Ba
自然gydF4y2Ba感谢Pieter Dorrestein和其他匿名审稿人对这项工作的同行评审所做的贡献。gydF4y2Ba
额外的信息gydF4y2Ba
出版商的注意gydF4y2Ba施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。gydF4y2Ba
扩展的数据图形和表格gydF4y2Ba
扩展数据图1菊粉纤维饮食对肠道菌群的影响。gydF4y2Ba
模拟gydF4y2Ba对照组和菊粉纤维饲粮饲喂2周(n = 5只)。加权UniFrac PCoA (gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)及分类学分类(gydF4y2BabgydF4y2Ba)显示16S rRNA在粪便颗粒中的表达。对于PCoA图PERMANOVA: F = 12.6, Df = 1，gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.008。“uncl_d_”代表“unclassified_domain_”。“uncl_d_Bacteria”与线粒体或叶绿体完全匹配，可能来自食物。科或属的相对丰度增加(gydF4y2BacgydF4y2Ba)或减少(gydF4y2BadgydF4y2Ba)对菊粉纤维膳食的影响数据gydF4y2Ba模拟gydF4y2Ba代表了三个独立的实验。数据为均数±s.e.m，采用非配对双尾法进行统计gydF4y2BatgydF4y2Ba以及(gydF4y2BacgydF4y2Ba，gydF4y2BadgydF4y2Ba)．gydF4y2Ba
扩展数据图2菊粉纤维饮食对全身代谢组的改变。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba本研究确定的主要差异丰度化合物的化学结构。gydF4y2BabgydF4y2Ba，对照组和菊粉纤维饮食组小鼠粪便中SCFAs的浓度(n = 5只小鼠)。gydF4y2BacgydF4y2Ba，血清胆汁酸的整合如图所示。gydF4y2Ba1 dgydF4y2Ba(对照组6只小鼠，菊粉纤维组7只小鼠)。数据gydF4y2BabgydF4y2Ba，gydF4y2BacgydF4y2Ba至少代表了两个独立的实验。数据为均数±s.e.m。统计数据采用双因素方差分析(two-way ANOVA)，采用Šidák的多重比较检验(gydF4y2BabgydF4y2Ba)或未配对的双尾gydF4y2BatgydF4y2Ba以及(gydF4y2BacgydF4y2Ba)．gydF4y2Ba
扩展数据图3各种样品的质谱分析。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba，所分析代谢物检测水平及其他参数表。gydF4y2BacgydF4y2Ba，共注入图(gydF4y2BabgydF4y2Ba)或质谱(gydF4y2BacgydF4y2Ba)查看所分析的代谢物。gydF4y2BadgydF4y2Ba，血清中结合胆汁酸的相对丰度(对照组n = 8只，菊粉纤维组9只)(gydF4y2BadgydF4y2Ba)，粪便未结合(gydF4y2BaegydF4y2Ba)和结合胆汁酸(gydF4y2BafgydF4y2Ba)(对照组n = 9只小鼠，菊粉纤维组12只小鼠)，盲肠内容物中结合胆汁酸和未结合胆汁酸(n = 3只小鼠)(gydF4y2BaggydF4y2Ba)．数据代表(gydF4y2BaggydF4y2Ba)或合并(gydF4y2Bad-fgydF4y2Ba)来自两个独立的实验。数据为均值±sem。统计数据采用非配对双尾法计算gydF4y2BatgydF4y2Ba以及(gydF4y2BadgydF4y2Ba)．gydF4y2Ba
扩展数据图4使用结肠样本显示的门控策略。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba，嗜酸性粒细胞的门控策略，柱状图包括图。gydF4y2Ba1 egydF4y2Ba和TgydF4y2Ba注册gydF4y2Ba在扩展数据图中。gydF4y2Ba5gydF4y2Ba一个和gydF4y2Ba7一个gydF4y2Ba．CD45gydF4y2Ba+gydF4y2BaCD11bgydF4y2Ba+gydF4y2BaSiglecFgydF4y2Ba+gydF4y2Ba细胞进一步验证为SSCgydF4y2Ba嗨gydF4y2BaCD11cgydF4y2Ba−gydF4y2Ba．gydF4y2BacgydF4y2Ba，中性粒细胞的门控策略(gydF4y2BabgydF4y2Ba)和各种其他免疫细胞(gydF4y2BacgydF4y2Ba)的扩展数据图。gydF4y2Ba5 bgydF4y2Ba．gydF4y2Ba
图5菊粉纤维日粮对各组织免疫细胞的影响。gydF4y2Ba
a、bgydF4y2Ba对照组和菊粉纤维饲粮饲喂2周(n = 4只)。条形图显示FoxP3的频率gydF4y2Ba+gydF4y2BaTgydF4y2Ba注册gydF4y2Ba细胞(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)和各种免疫细胞(gydF4y2BabgydF4y2Ba)在对照组或菊粉纤维饮食喂养小鼠的结肠固有层中。gydF4y2BacgydF4y2Ba，在指定时间段内喂食对照或菊粉纤维饮食的小鼠结肠嗜酸性粒细胞的频率(0.5周、1周或12周时间点n = 3只小鼠，2周时间点n = 5只小鼠，6周时间点n = 4只小鼠)。gydF4y2BadgydF4y2Ba，对照组或菊粉纤维饮食两周小鼠各组织部位嗜酸性粒细胞百分比。mesLN，肠系膜淋巴结;SI，小肠。骨髓、血液、脾脏、mesLN、盲肠、SI对照或皮肤菊粉纤维n = 4, SI菊粉纤维或皮肤对照n = 3。gydF4y2BaegydF4y2Ba，gydF4y2BafgydF4y2Ba，给小鼠喂食饲料、对照饲料或各种高纤维饲料，并测定小鼠血清中CA (gydF4y2BaegydF4y2Ba)在两周后进行测量(n = 3只小鼠食用饲料、对照或纤维素纤维，n = 4只小鼠食用菊粉或车前草纤维)。结肠及肺内嗜酸性粒细胞的频率(gydF4y2BafgydF4y2Ba(n = 7只小鼠(结肠)或4只小鼠(肺)为饲料，n = 6只对照组或菊粉纤维组，n = 3只纤维素纤维组，n = 7只小鼠(结肠)或3只小鼠(肺)为车前草纤维组)。数据代表(gydF4y2Ba模拟gydF4y2Ba)或合并(gydF4y2BaegydF4y2Ba，gydF4y2BafgydF4y2Ba)来自两个独立的实验。数据为均数±s.e.m，采用非配对双尾法进行统计gydF4y2BatgydF4y2Ba以及(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)，与Šidák的(gydF4y2BabgydF4y2Ba，gydF4y2BadgydF4y2Ba)或Holm -Šidák’s (gydF4y2BacgydF4y2Ba)多重比较检验，或使用Šidák的多重比较检验(gydF4y2BaegydF4y2Ba，gydF4y2BafgydF4y2Ba)．gydF4y2Ba
图6菊粉纤维饮食诱导的基因和蛋白质在各种免疫和非免疫细胞中的表达。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba对照组和菊粉纤维饲粮饲喂2周，ILC2s (CD45gydF4y2Ba+gydF4y2Ba林gydF4y2Ba−gydF4y2BaCD90.2gydF4y2Ba+gydF4y2BaCD127gydF4y2Ba+gydF4y2BaKLRG1gydF4y2Ba+gydF4y2Ba)是从结肠固有层细胞中分选出来的。热图显示结肠ILC2 RNASeq数据中氧化石墨烯富集试验的显著性水平，由-log测量gydF4y2Ba10gydF4y2Ba（gydF4y2BaPgydF4y2Ba纠正gydF4y2Ba)．蓝色，不显著(gydF4y2BaPgydF4y2Ba纠正gydF4y2Ba> 0.01)，红色，显著性(gydF4y2BaPgydF4y2Ba纠正gydF4y2Ba< 0.01)。gydF4y2BabgydF4y2Ba，gydF4y2BacgydF4y2BaIL-5+细胞柱状图的门控策略gydF4y2Ba2摄氏度gydF4y2Ba) (gydF4y2BabgydF4y2Ba)和CD4表达il -5的频率gydF4y2Ba+gydF4y2BaT细胞(gydF4y2BacgydF4y2Ba)在小鼠结肠固有层中(n = 4只小鼠)。gydF4y2BadgydF4y2Ba，检测PDGFRα的门控策略gydF4y2Ba+gydF4y2Ba本来就gydF4y2Ba+gydF4y2Ba(双阳性，DP)间充质间质细胞(柱状图包括图。gydF4y2Ba2 fgydF4y2Ba)和双阴性(DN)间质细胞在结肠和肺组织。gydF4y2BaegydF4y2Ba，gydF4y2BafgydF4y2Ba流式细胞术和柱状图显示IL-33-eGFP在结肠上皮细胞和基质细胞亚群中的表达(gydF4y2BaegydF4y2Ba)和肺(gydF4y2BafgydF4y2Ba)．n = 2只小鼠(无eGFP)或3只小鼠(结肠对照或菊粉纤维)或4只小鼠(肺对照或菊粉纤维)。数据gydF4y2BacgydF4y2Ba，gydF4y2BaegydF4y2Ba，gydF4y2BafgydF4y2Ba，是两个独立实验的代表。数据为均数±s.e.m，采用非配对双尾法进行统计gydF4y2BatgydF4y2Ba以及(gydF4y2Bac、fgydF4y2Ba)或使用Holm -Šidák的多重比较检验(gydF4y2BaegydF4y2Ba)．gydF4y2Ba
图7胆汁酸代谢产物对免疫细胞和非免疫细胞的影响。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba， RORγt的频率gydF4y2Ba+gydF4y2BaT的子集gydF4y2Ba注册gydF4y2Ba(n = 4只小鼠)在饮水或单独饮水中给予SCFAs的小鼠结肠中存在s。gydF4y2BabgydF4y2Ba，正常饮用或补充CA的小鼠血清CA水平(对照组n = 6只，CA n = 4只)。gydF4y2BacgydF4y2Ba，指示组肺中嗜酸性粒细胞的频率(对照组n = 4只小鼠，菊粉纤维组n = 2只小鼠，CA组n = 4只小鼠)。gydF4y2BadgydF4y2Ba饮水中加入6mm CDCA后两周小鼠血清CDCA水平(对照6只小鼠，CDCA 3只小鼠)。gydF4y2BaegydF4y2Ba， IL-5的百分比gydF4y2Ba+gydF4y2Banaïve WT小鼠结肠单细胞中的ILC2sgydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba加或不加50 μM CA刺激(n = 4只小鼠)。gydF4y2BafgydF4y2Ba，用于检测人类ilc的门控策略(用于柱状图，包括图。gydF4y2Ba3 fgydF4y2Ba)．gydF4y2BaggydF4y2Ba， Top，由空间转录组分析确定的小鼠结肠指示层中菊粉纤维饲料(FDR < 10%)上调的基因的STRING网络可视化，如图所示。gydF4y2Ba3 hgydF4y2Ba．线条代表蛋白质之间的联系。3个以下节点(基因)连接的集群，以及所有不连接的节点被排除。底部的表格显示了STRING网络中显示的基因的显著富集的KEGG通路。gydF4y2BahgydF4y2Ba，gydF4y2BaIl33gydF4y2BaWT或gydF4y2BaNr1h4gydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba对照组和菊粉纤维饲粮分别饲喂2周(WT菊粉纤维组4只，其他各组3只)。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba、WT和大鼠结肠和肺中嗜酸性粒细胞的频率gydF4y2BaNr1h4gydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba对照组或菊粉纤维饮食小鼠(n = 3只)。gydF4y2BajgydF4y2Ba，gydF4y2BaIl33gydF4y2Ba用qRT-PCR检测培养7天后用培养基对照或50 μM CA刺激24 h (n = 5只小鼠)的间质细胞中细胞间质水平。gydF4y2BakgydF4y2Ba，骨髓嵌合小鼠结肠中表达il -5的ilc2数量(对于WT→WT，对照组n = 3只，菊粉纤维组n = 4只，对于WT→gydF4y2BaNr1h4gydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba(KO)或KO→WT, n = 4只小鼠)。数据gydF4y2Ba安妮,h-kgydF4y2Ba代表了两个独立的实验。数据为均数±s.e.m，统计学采用Mann-Whitney u检验(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)，未配对(gydF4y2BabgydF4y2Ba，gydF4y2BadgydF4y2Ba)或配对(gydF4y2BaegydF4y2Ba，gydF4y2BajgydF4y2Ba)双尾gydF4y2BatgydF4y2Ba-test或单向(gydF4y2BacgydF4y2Ba)或双向(gydF4y2BahgydF4y2Ba，gydF4y2Ba我gydF4y2Ba，gydF4y2BakgydF4y2Ba) Fisher LSD测试的方差分析。gydF4y2Ba
图8菊粉纤维饲粮下的小鼠代谢和免疫参数。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba，人体微生物区系FMT实验示意图。gydF4y2BabgydF4y2Ba，个体人类供体粪便悬浮液中16S rRNA基因的分类分类或从具有相应人类微生物区系的对照组或菊粉纤维饮食的代表性受体小鼠收集的粪便颗粒(n = 4人供体或受体小鼠)中收集的16S rRNA基因的分类分类。gydF4y2Bac - dgydF4y2Ba，血清CA (gydF4y2BacgydF4y2Ba)和组织嗜酸性粒细胞(gydF4y2BadgydF4y2Ba)的水平。每个点代表一种动物，每种颜色代表一名捐赠者。对于血清CA水平，对照组小鼠15只或菊粉纤维小鼠17只。对于组织嗜酸性粒细胞水平，对照组小鼠14只或菊粉纤维小鼠16只。gydF4y2Ba超高频gydF4y2Ba，在指定饮食开始两周后，用一个供体的粪便内容物定植的小鼠的代表性代谢和免疫参数(n = 4只对照组小鼠或5只菊粉纤维小鼠)。测定血清中各种未结合胆汁酸和结合胆汁酸的水平(gydF4y2BaegydF4y2Ba)及粪便(gydF4y2BafgydF4y2Ba)．gydF4y2BaIl33gydF4y2Ba在结肠(gydF4y2BaggydF4y2Ba)和IL-5gydF4y2Ba+gydF4y2BaILC2s在结肠和肺中的表达(gydF4y2BahgydF4y2Ba)在开始指定饮食两周后。gydF4y2Bai jgydF4y2Ba， WT或Δ的单菌落gydF4y2Babsh B. ovatusgydF4y2Ba（gydF4y2Ba薄gydF4y2Ba)菌株在含100µM牛磺胆酸(TCA)的Mega培养基中培养72 h，然后TCA (gydF4y2Ba我gydF4y2Ba)及CA (gydF4y2BajgydF4y2Ba)在100 μl培养上清液中定量，n = 3个独立菌落。gydF4y2Bak-qgydF4y2Ba， GF小鼠用WT或Δ单定gydF4y2BabshgydF4y2Ba薄gydF4y2Ba对照组或菊粉纤维日粮。测定CA和TCA。血清n = 10只小鼠(WTgydF4y2Ba薄gydF4y2Ba控件或ΔgydF4y2Babsh博gydF4y2Ba菊粉纤维)或n = 11只小鼠(WTgydF4y2Ba薄gydF4y2Ba菊粉纤维或ΔgydF4y2Babsh博gydF4y2Ba控制)。对于粪便，n = 6只小鼠(WTgydF4y2Ba薄gydF4y2Ba)或n = 8只小鼠(ΔgydF4y2Babsh博gydF4y2Ba对照组)或n = 7只小鼠(ΔgydF4y2Babsh博gydF4y2Ba菊粉纤维)，盲肠含量n = 3只小鼠(WTgydF4y2Ba薄gydF4y2Ba)或4只老鼠(ΔgydF4y2Babsh博gydF4y2Ba) (gydF4y2BakmgydF4y2Ba)．gydF4y2BaIl33gydF4y2Ba冒号中的表达式(gydF4y2BangydF4y2Ba), IL-5gydF4y2Ba+gydF4y2BaILC2s在肺中的含量(gydF4y2BaogydF4y2Ba)，以及粪便cfu (gydF4y2BapgydF4y2Ba)进行测量(n = 3只WT小鼠)gydF4y2Ba薄gydF4y2Ba， n = 4只老鼠ΔgydF4y2Babsh博gydF4y2Ba对照组，n = 3只小鼠为ΔgydF4y2Babsh博gydF4y2Ba菊粉纤维)。表达水平gydF4y2BabshgydF4y2Ba基因BO_02350也被定量(n = 3只小鼠)(gydF4y2Ba问gydF4y2Ba)．数据代表(gydF4y2Bab-jgydF4y2Ba，gydF4y2BamqgydF4y2Ba)或合并(gydF4y2BacgydF4y2Ba，gydF4y2BadgydF4y2Ba，gydF4y2BakgydF4y2Ba，gydF4y2BalgydF4y2Ba)来自2-4个独立的实验。数据为均数±s.e.m，采用非配对双尾法进行统计gydF4y2BatgydF4y2Ba以及(gydF4y2Bac-jgydF4y2Ba)或Fisher LSD测试的双向方差分析(gydF4y2Bak-qgydF4y2Ba)．图中gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba是使用BioRender创建的。gydF4y2Ba
扩展数据图9菊粉纤维饮食对HDM小鼠的影响。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba，过敏性气道炎症HDM模型示意图。gydF4y2Ba罪犯gydF4y2Ba、肺内嗜酸性粒细胞的频率(gydF4y2BabgydF4y2Ba)及BALF (gydF4y2BacgydF4y2Ba)在naïve(生理盐水)或喂以对照或菊粉纤维饲料(生理盐水n = 2只小鼠，HDM对照饲料n = 3只小鼠，BALF n = 4只小鼠，HDM菊粉纤维n = 4只小鼠)的HDM挑战小鼠。gydF4y2BadgydF4y2Ba， hdm挑战小鼠的气道高反应性被测量为呼吸系统对增加剂量的methacholine的抗性(Rrs) (n = 6只小鼠)。数据代表(gydF4y2BacgydF4y2Ba)或合并(gydF4y2BadgydF4y2Ba)来自两个独立的实验。数据为均数±s.e.m，采用非配对双尾法进行统计gydF4y2BatgydF4y2Ba以及(gydF4y2BacgydF4y2Ba)或Fisher LSD测试的双向方差分析(gydF4y2BadgydF4y2Ba)．gydF4y2BaegydF4y2Ba,提出了模型。的图表gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba而且gydF4y2BaegydF4y2Ba是使用BioRender创建的。gydF4y2Ba
补充信息gydF4y2Ba
补充信息gydF4y2Ba
补充图1、2和补充表1、2。gydF4y2Ba
权利和权限gydF4y2Ba
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Arifuzzaman, M, Won, t.h.， Li, TT。gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba菊粉纤维促进微生物来源的胆汁酸和2型炎症。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba(2022)。https://doi.org/10.1038/s41586-022-05380-ygydF4y2Ba
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