低水平的血红蛋白与重要疾病和预测ANCA-associated肾血管炎患者的疾病过程

Antineutrophil胞质抗体(ANCA)相关血管炎(AAV)是一个小血管血管炎根据2012年修订的教堂山共识会议Vasculitides命名法,最常表现为微观polyangiitis (MPA)或肉芽肿病与polyangiitis (GPA)^1,2。Pauci-immune坏死性和新月形ANCA肾小球肾炎(GN)和弥漫性肺出血是严重疾病的表现AAV决定预后和生存。ANCA-associated肾血管炎患者发生在20 - 50%的AAV在70 - 80%的患者在疾病发病和疾病的进一步的课程²。肾脏病是一种严重的并发症AAV导致急性肾损伤(AKI),发展成慢性肾脏疾病(CKD),肾脏替代疗法的要求(KRT),或死亡²。因此,提示启动缓解诱导的免疫抑制药物对病人预后至关重要。在广义和严重的形式,传统感应治疗结合了高剂量的糖皮质激素和环磷酰胺(本体)³。此外,anti-CD20单克隆抗体美罗华(RTX)可以作为一个替代或结合本体^4,5,6。最后,额外的血浆置换(PEX)可以被认为是严重的肾损伤和/或肺泡出血。在这些方案,实现AAV缓解病人的60 - 80%^4,5,6,7,8。然而,一些病人经验抗治疗或疾病复发。此外,高死亡率AAV病人中观察到,在第一年内从10到15%后缓解归纳^9,10。特别是,过早死亡的主要原因是感染事件和血管炎表现,尤其是ANCA-associated肾血管炎^9,10。5年死亡率高达20%,此前曾被观察到,和死亡率已被证明是与MPA高于平均绩点⁹。到目前为止,AAV和伴随的关键疾病患者需要治疗重症监护室(ICU)没有广泛的分析。此外,这些研究包括AAV表现相关血管炎患者活动,而且其他并发症。最后,大多数以前的研究集中于重要的疾病由于肺出血和呼吸衰竭^{11,12,13,14,15,16,17,18,19}。数据AAV ICU的患者由于biopsy-proven ANCA-associated肾血管炎是有限的,主要集中在长期肾和整体的结果^{18,19,20.,21,22}。特别是关键疾病数据在最初的病程稀缺,仍然不确定。因此,这种回顾性研究的目的是确定重要疾病的预警信号之前描述的患者群biopsy-proven ANCA-associated肾血管炎^{23,24,25,26,27}。

总共53例biopsy-proven ANCA-associated肾血管炎包括(无花果。1)。23/53(43.4%)的女性,都是高加索人(表1)。(差)诊断年龄中值为65(54.5 - -74.5)岁,26/53(49.1)患者分为MPA和剩余GPA与新诊断ANCA-associated肾血管炎在大多数情况下(表1)。按照入选标准的ANCA-associated肾血管炎,16/53(30.2%)需要KRT入学后30天内,没有一个病人需要机械通气由于呼吸衰竭,和1个病人是由于癫痫持续状态(表通风1)。这个诊断,起始诱导缓解治疗的持续时间,直到临床改善导致值(差)住院的长度保持12(8.5 - -19.5)天non-ICU组,而严重ANCA-associated肾血管炎与重要疾病和ICU支持性护理要求延长了平均住院时间为23.5天(12.8 - -41.5)。其中24/53(45.3%)的患者需要ICU支持性护理,ICU住院时间(差)4(3 - 8)天,和ICU死亡率是3/24(12.5%,表1)。重要疾病由于严重ANCA-associated肾血管炎建立评分系统,证实了中值(差)削弱了二世是29.5(24.25 - -34.75)点,沙发3(1.5 4)点,和APACHE II(表13(8)点1)。削弱了二世的参数计算、沙发和APACHE要求ICU患者支持性护理证实肾损伤是入住ICU(表的主要原因2)。所有53个患者诊断肾活检,Berden类在3例僵化,新月形的17个病人,焦点在26个患者和7例(表中混合1)。44/53(83%)的患者也有extrarenal疾病(31日与肺癌、7与肺泡出血,9与窦12与关节,4耳,3眼,与周围神经与皮肤和9参与6,表1)。

ICU和non-ICU组的比较详细的表1。组类似的关于性别、年龄、AAV亚型的复发性疾病。bva的疾病活动评估显示组之间没有统计学差异。严重肾损伤的风险反映在发病期间KRT进一步要求入学后30天内显著增加在ICU相比non-ICU组。此外,住院住院时间显著延长患者需要ICU支持性护理。有趣的是,一个重要的低分数正常的肾小球出现在ICU小组,不属于任何其他组织病理学病变典型ANCA-associated肾血管炎。虽然分布Berden类ANCA-associated肾血管炎不同团体之间,arr相当ICU和non-ICU组。最后,extrarenal AAV表现在两组比较。关于AAV治疗,PEX和脉冲类固醇的使用在ICU小组,更同时进一步缓解感应方案ICU和non-ICU组之间没有差别。总之,严重肾损伤的主要原因是入住ICU在这群biopsy-proven ANCA-associated肾血管炎和与KRT要求进一步的病程。 Critical illness due to renal failure was associated with increased PEX and intravenous steroid pulse treatments in this subgroup.

我们下一个分析参数在承认与ICU支持性护理要求。肾损伤的标志包括血清肌酐水平,表皮生长因子受体减少蛋白尿和更严重的增加在ICU小组(表中3)。此外,在入学的血红蛋白和血细胞比容水平显著降低ICU组(表3)。最后,c反应蛋白(CRP)水平和gamma-glutamyl转移酶(GGT)显著升高在ICU相比non-ICU组(表3)。确认由多个逻辑回归,低水平的血红蛋白在承认独立与入住ICU (p= 0.0198,表4)。有趣的是,血红蛋白和血细胞比容水平子组之间的可比性MPO-ANCA PR3-ANCA-associated肾血管炎,排除差异由于ANCA-associated ANCA亚型肾血管炎(表5)。ROC分析证实血红蛋白含量< 9.8 g / dL ICU配显著相关(灵敏度:83.3%,特异性:72.4%,p= 0.0005,无花果。2A、B)。此外,血红蛋白含量< 9.8 g / dL与长期住院的长度在总群ANCA-associated肾血管炎(中位数:25与12.5天,p= 0.0005,无花果。2C)。有趣的是,低水平的血红蛋白也与特别延长ICU停留时间在ICU的集团(中位数:6和3天,p= 0.0434,无花果。2D),但不是在ICU的住院总长度(中位数:27日和21天,p= 0.1161,无花果。2E)或non-ICU组之间(中间值:16.5和12天,p= 0.1215,无花果。2F)。这些结果证实低血红蛋白水平在入学相关的关键疾病和ICU支持性护理要求,但是还预测疾病课程专门在这个群严重ANCA-associated肾血管炎。

最常见原因入住ICU AAV严重呼吸衰竭患者由于弥漫性肺泡出血,败血症和/或肺炎,由于肠梗死和急性腹部²⁸。因此,大多数以前的研究集中于关键疾病由于肺出血和呼吸衰竭AAV^{11,12,13,14,15,16,17,18,19}。对比,数据AAV ICU的患者由于biopsy-proven ANCA-associated肾血管炎是有限的,主要集中在长期肾和整体的结果^{18,19,20.,21,22}。因为我们这里关注biopsy-proven ANCA-associated肾血管炎没有机械通风的要求由于肺AAV表现和连续呼吸衰竭、肾参与高相比,目前的研究大多数先前的报告^{11,12,13,14,15,16,17,18,19,20.,21,22}。在我们的群体中,中值(差)ICU滞留时间是4(3 - 8)和短比大多数先前的报道关注的关键疾病由于肺出血和呼吸衰竭AAV^{14,15,16,17,18,19}。在研究关注ANCA-associated肾血管炎,ICU的长度相当^18,19,20.。我们这里确定低血红蛋白水平与ICU患者支持性护理要求ANCA-associated肾血管炎。特别是低血红蛋白水平在承认与ICU支持性护理要求有关,但还预测疾病尤其是ANCA-associated肾血管炎患者疾病需要ICU支持性护理至关重要。贫血已经被报告为一个在其他自身免疫和炎症性疾病的并发症^{29日,30.,31日,32}。贫血的上下文中发生自身免疫和炎性疾病被称为贫血的慢性疾病(ACD)³³。ACD的机制被认为涉及铁代谢的变化,红细胞生成的反应不足,缩短红细胞的寿命³³。ACD并发症包括感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、慢性移植后排斥反应和慢性肾脏疾病(CKD)。ACD ANCA-associated肾血管炎是一个重要的并发症,和贫血的原因ANCA-associated肾血管炎将多因素疾病³⁴。

一般来说,在老年患者贫血住院和死亡等预后不良³⁵。在心力衰竭患者贫血与死亡率增加有关³⁶。严重贫血会导致氧气供应,减少负面影响的结果在至关重要的疾病³⁷。此外,一些研究已经表明,贫血是肾脏功能障碍在各种肾脏疾病的危险因素^38,39。而贫血已经报道与长期ICU住院住院时间和危重患者脓毒症的死亡率增加,心原性休克或创伤,其他调查没有证实这些观察^40,41。因此,贫血的影响结果可能会有所不同的子组之间基于底层疾病危重病人,和贫血的发病机制可能影响患者的预后至关重要的疾病。贫血患者已经被描述在大多数ANCA-associated肾血管炎,肾性贫血是主要类型³⁴。因此,严重贫血和ANCA-associated肾血管炎已被证明导致长期的肾脏预后差和寿命缩短³⁴。虽然大多数以前的研究集中于重要的疾病由于肺出血和呼吸衰竭,我们专注于批判性ANCA-associated肾血管炎的患者^{11,12,13,14,15,16,17,18,19}。此外,贫血对ANCA-associated肾血管炎的长期预后的影响一直是一个有争议的问题^21,22。我们观察到低水平的血红蛋白在承认与长期需求的ICU支持性护理小组证实,严重贫血也会影响短期疾病在危重患者biopsy-proven ANCA-associated肾血管炎。因此,进一步的研究来验证这些结果可能扩大我们目前了解的具体原因和后果贫血在ANCA-associated肾血管炎疾病至关重要。此外,特别是危重ANCA-associated肾血管炎患者可能受益于特定的治疗干预措施充分提高血红蛋白水平。有趣的是,在血红蛋白水平没有区别MPO-ANCA PR3-ANCA-associated肾血管炎,不包括由于ANCA亚型本身的差异。我们发现了一个显著的低分数的正常肾小球出现在ICU组和不属于任何其他组织病理学病变典型ANCA-associated肾血管炎。这个观察需要进一步调查来识别不同的组织病理学病变,肾性贫血ANCA-associated肾血管炎。因此,患者贫血的发病机理和严重性ANCA-associated肾血管炎可能不同于那些患者贫血其他自身免疫性炎症性疾病。

我们的研究有几个重要的优势。首先,我们的研究设计的一个重要特点是利用non-ICU ANCA-associated肾血管炎患者作为对照组限制选择偏见。第二,所有患者biopsy-proven ANCA-associated肾血管炎,没有需要机械通气肺AAV表现和连续呼吸衰竭。第三,诱导缓解治疗没有组间差异和不包括对疾病产生重大影响。我们的研究也一些局限性。首先,相对较少的患者,其monocentric设计。第二,回顾性研究设计需要在独立的和潜在的群组研究中进行验证。第三,我们保留了包容患者严重ANCA-associated肾血管炎诊断肾活检证实。因此,这些结果可能并不适用于所有AAV病人,尤其是extrarenal和温和的症状表现。最后,治疗方案是均匀分布在ICU和non-ICU团体但不是protocolized,而且还可能会影响个人的结果。 Nevertheless, our finding that low levels of hemoglobin independently predict short-term disease course in critically ill patients with biopsy-proven ANCA-associated renal vasculitis is of relevance. Since identification of patients at risk for a more severe disease course is of relevance for treating intensivists, these findings could further improve our current understanding for the role of anemia in ANCA-associated renal vasculitis as it has already been observed in other autoimmune and inflammatory diseases. Our findings that low levels of hemoglobin negatively affects short-term outcome cohort could further improve our current understanding for the role of anemia in ANCA-associated renal vasculitis.

伦理宣言

研究根据赫尔辛基宣言的准则和制度审查委员会批准的哥廷根大学医学中心,德国(没有。4/8/19)。通知书面同意并获得所有受试者参与研究使用定期收集数据,研究目的作为常规医疗护理的一部分,在合同的哥廷根大学医学中心。

研究人群

53例总数承认哥廷根大学医学中心确诊ANCA-associated肾血管炎回顾包括2015年至2020年间,病人队列前面部分中被描述^{23,24,25,26,27}。没有一个病人需要机械通气由于呼吸衰竭,患者和1是由于癫痫持续状态通风。医疗记录被用来获取数据年龄、性别、诊断(GPA或者MPA)在入学和实验参数。肾小球滤过率(eGFR)估计使用慢性肾脏疾病流行病学合作(CKD-EPI)方程⁴²。

评分系统

在承认,伯明翰血管炎活动得分(bva)版本3计算如前所述⁴³。bva评估在0到63的规模,得分为0表示没有疾病活动和更高的分数表明活动性疾病。简化的急性生理评分(SAPS) II计算根据出版的指导方针⁴⁴。急性生理和慢性健康评估(APACHE) II评分评估的第一个24小时内ICU停留,最严重的结果⁴⁵。计算顺序器官衰竭评估(沙发)得分,六大器官系统的功能(心血管、呼吸道、肾脏、肝、中枢神经系统和凝固)进行评估⁴⁶。

定义

重症监护治疗是定义在入学要求和计算之间的时间进入重症监护室(ICU)或中级护理单元(IMC)和搬迁non-ICU / non-IMC内科病房,所有患者需要重症监护治疗> 24 h。KRT进行间歇性地在所有情况下。KRT的迹象包括严重电解质和酸碱异常,卷过载和脑病。KRT终止时eGFR超过15毫升/分钟/ 1.73米²和没有高钾血症,心脏衰竭,水肿,脑病。

肾组织病理学

肾脏病理学家评估所有肾脏活检被蒙蔽的临床数据和分析。在肾活检,影响肾小球坏死的比例,新月,全球计算硬化的肾小球总数的一小部分。正常肾小球的分数被分类在每个肾脏活检(0 - 25%,26 - 50%,51 - 75%,或者76 - 100%)如前所述⁴⁷。此外,间质性纤维化的程度/管萎缩(如果/ TA)量化。组织病理学小组执行如前所述Berden et al。(焦,新月形、混合或僵化的类),并根据白利arr et al。(低、中、高风险)^48,49。

诱导缓解治疗

糖皮质激素(gc)管理口服或静脉注射脉冲疗法逐渐减少的时间。执行额外的血浆置换(PEX)的严重肾损伤和/或肺泡出血。静脉注射利妥昔单抗(RTX)管理4个剂量375毫克/米²每个星期,RTX并没有PEX治疗前48小时内服用。静脉注射环磷酰胺(本体)管理调整为年龄和肾功能三剂15毫克/公斤每2周,之后每3周。联合治疗是管理四个静脉注射剂量为375毫克/米²RTX每周和两个静脉注射剂量15毫克/公斤本体,每2周。

统计方法

正态分布是由使用Shapiro-Wilk测试进行测试。非正态分布的连续变量作为中位数和四分位范围(差),Mann-WhitneyU测试是用来确定中位数的差异。分类变量频率和百分比,非参数between-group-comparisons进行皮尔逊卡方检验。基于接收机运营商曲线(ROC)和曲线下的面积(AUC),最大化Youden指数(敏感性+特异性−1)歧视组织评估。存活曲线比较进行日志等级(Mantel-Cox)的测试。协变量的多元线性回归分析,被保留在between-group-comparisons避免模型over-fit显著差异。数据分析与GraphPad棱镜(MacOS版本8.4.3,GraphPad软件,圣地亚哥,加利福尼亚州,美国),多个比较使用IBM SPSS进行统计(MacOS版本27日,IBM公司,阿蒙克,纽约,美国)。