在langendorff灌流兔心脏中评估闭环迷走神经刺激对心率控制的影响gydF4y2Ba

心血管疾病仍然是世界范围内死亡的主要原因。对患者健康有严重影响的一种情况是持续性窦性心动过速。持续性窦性心动过速是静止心率的慢性升高，不仅会降低患者的生活质量，还会导致继发性疾病，如心肌病gydF4y2Ba^{1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba2gydF4y2Ba}．gydF4y2Ba

持续性窦性心动过速的治疗可改善左心室功能gydF4y2Ba^3.gydF4y2Ba防止继发性疾病的发展。通常情况下，心率可以通过药物干预降低到生理水平，例如，通过β受体阻滞剂的处方gydF4y2Ba^4gydF4y2Ba或者抗心律失常药物gydF4y2Ba^{3.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba5gydF4y2Ba}．然而，药物疗法与不良副作用有关，如疲劳、头晕或低血压。此外，服用受体阻滞剂的患者对体力活动的心率反应也可能受损。最后，有一些患者由于禁忌症而不符合药物治疗的条件，这增加了替代治疗方案的必要性。gydF4y2Ba

迷走神经刺激(VNS)对难治性癫痫等疾病已经是一种完善的治疗方法gydF4y2Ba^{6gydF4y2Ba，gydF4y2Ba7gydF4y2Ba，gydF4y2Ba8gydF4y2Ba，gydF4y2Ba9gydF4y2Ba，gydF4y2Ba10gydF4y2Ba}或者是难治性抑郁症gydF4y2Ba^{11gydF4y2Ba，gydF4y2Ba12gydF4y2Ba，gydF4y2Ba13gydF4y2Ba，gydF4y2Ba14gydF4y2Ba}．最近，VNS也成为心血管应用的重点，如治疗心力衰竭gydF4y2Ba^{15gydF4y2Ba，gydF4y2Ba16gydF4y2Ba，gydF4y2Ba17gydF4y2Ba}．多项研究表明，开环迷走神经刺激(VNS)也能有效降低动物和人类的心率gydF4y2Ba^{18gydF4y2Ba，gydF4y2Ba19gydF4y2Ba，gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba21gydF4y2Ba，gydF4y2Ba22gydF4y2Ba，gydF4y2Ba23gydF4y2Ba，gydF4y2Ba24gydF4y2Ba，gydF4y2Ba25gydF4y2Ba，gydF4y2Ba26gydF4y2Ba}因此可能为持续性窦性心动过速的治疗提供一种替代疗法。然而，为了将心率维持在理想水平，提高VNS的治疗效果，需要采用闭环控制策略gydF4y2Ba^{27gydF4y2Ba，gydF4y2Ba28gydF4y2Ba，gydF4y2Ba29gydF4y2Ba}．gydF4y2Ba

本研究的目的是开发和评估闭环控制策略，通过刺激迷走神经近端心上分支来控制持续性心动过速。该控制器是利用心血管系统的硅内模型及其自主控制开发的。在与心血管系统和自主心血管控制相关的参数存在个体间变量的情况下，生成一个虚拟研究群体来评估和优化控制策略的性能。最后，使用硬件在环工具实现控制策略，并基于标准控制器性能指标在一系列langendorff灌流的迷走神经支配完整的离体兔心脏实验中进行评估。gydF4y2Ba

这项工作的初步版本已被报道gydF4y2Ba^30.gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

本章共分为五个部分。首先，简要介绍了所采用的硅内模型。该部分对闭环控制策略的发展进行了概述。然后，我们描述了基于虚拟研究群体的控制策略的评估和优化。最后，我们描述了使用朗根多夫灌注兔心脏装置的体外实验，以评价控制策略的性能。gydF4y2Ba

硅内模型的轮廓gydF4y2Ba

为了开发控制策略，我们使用了我们小组之前开发的迷走神经刺激急性心脏效应的硅内模型gydF4y2Ba^{31gydF4y2Ba，gydF4y2Ba32gydF4y2Ba}．简而言之，该模型包括心血管系统及其体循环和肺循环的集总参数表示，实现为改进的Windkessel模型，心腔建模为非线性时变弹性。它整合了自主心血管控制通路，包括动脉压力反射和肺拉伸反射。采用多轴突多室chiu - ritchi - roger - stagg模型在电极-神经界面水平模拟迷走神经刺激的急性心肌效应gydF4y2Ba^33gydF4y2Ba并通过乙酰胆碱动力学模型在迷走神经心脏神经效应连接水平gydF4y2Ba^34gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

闭环控制策略开发gydF4y2Ba

在硅内模型的基础上，开发了一种闭环控制策略，该策略使用了Ojeda等人先前描述的经典连续刺激和心脏同步刺激gydF4y2Ba．gydF4y2Ba^35gydF4y2Ba和Schwartz等人gydF4y2Ba．gydF4y2Ba^36gydF4y2Ba．在心脏同步刺激中，针对心脏周期进行脉冲刺激。gydF4y2Ba1gydF4y2Baa).对于两种刺激类型，均使用电荷平衡的阴极-阳极脉冲。连续刺激由三个主要参数定义，分别是电流幅值(C)、脉冲宽度(PW)和频率(F)。在心脏同步刺激的情况下，还有两个参数，分别是每次脉冲数(NP)和触发事件到刺激突发发生的延迟时间(D)。gydF4y2Ba

对主要增产参数进行了敏感性分析，以选择合适的控制变量。Sobol的方差分解gydF4y2Ba^37gydF4y2Ba用于确定在开环VNS情况下刺激参数对诱发心率降低的影响。gydF4y2Ba

采用了比例积分(PI)控制器，通过调节刺激幅度，将期望设定心率与实测瞬时心率之间的误差降至最小。gydF4y2Ba1gydF4y2Bab).刺激幅度限制在6 mA，因为根据我们之前体内实验的经验，在这个水平下，开始出现颈部肌肉收缩等副作用。其余刺激参数固定(PW = 500 μ s, F = 30 Hz, NP = 8, D = 0 ms)。gydF4y2Ba

控制策略性能的量化gydF4y2Ba

类似于Ugalde等人的工作gydF4y2Ba．gydF4y2Ba^28gydF4y2Ba，针对上升时间(TgydF4y2Ba_rgydF4y2Ba)、百分比超调(%OS)和稳态误差(SSE)。上升时间被定义为心率从基线上升到最终值90%所需的时间。超调百分比用稳态值的百分比表示，稳态误差定义为从系统到达稳态时的节拍计算出的均方误差。基于这三个性能指标，成本函数被定义为每个性能指标归一化到各自最差情况需求的算术平均值:gydF4y2Ba

T的极限gydF4y2Ba_rgydF4y2Ba、%OS和SSE定义为gydF4y2Ba\ (\ widehat{{\文本{T}} _{\文本{r}}}{=} \ \文本)gydF4y2Ba15秒,gydF4y2Ba\ (\ widehat{\文本{\ % OS}} \)gydF4y2Ba= 10%,gydF4y2Ba\ (\ widehat文本{SSE}} {\ \)gydF4y2Ba=10 bpm。最后，以T为变量，找出导致最佳性能的控制器增益gydF4y2Ba_rgydF4y2Ba， SSE和%OS，使用贝叶斯优化将成本函数最小化，并从初始值K开始对成本函数进行100次评估gydF4y2Ba_{p, 0gydF4y2Ba}= 0.1和KgydF4y2Ba_{我,0gydF4y2Ba}= 0.1。gydF4y2Ba

硅内控制策略的评价与优化gydF4y2Ba

为了生成虚拟研究群体，生成了n = 50个相关模型参数的唯一值组合。参数的选择是基于之前对迷走神经心脏控制通路进行的敏感性分析gydF4y2Ba^32gydF4y2Ba．附加的模型参数可能表现出个体间的变化，导致心脏对VNS反应的变化。附加的模型参数与交感心控制通路和心血管系统相关。最终，这导致了总共19个模型参数。所选模型参数的摘要见表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

参数值在±25%的范围内变化，确保它们保持在生理上有意义的范围内。为了保证参数空间的适当覆盖，采用了拉丁超立方采样(LHS)。因此，在19维单位超立方体中生成n = 50个唯一点，然后使用之前定义的各自模型参数的极限进行缩放。每个模型参数的值范围可以在表中找到gydF4y2Ba1gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

为了更好地理解在相关模型参数存在变化时的控制策略性能，在整个虚拟研究人群中研究了控制器增益对先前定义的性能指标的影响。因此，控制器的不同值组合得到KgydF4y2Ba_pgydF4y2Ba和KgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba在预先确定的范围内进行测试。因此，参数空间总共有n = 5000个不同的值组合gydF4y2Ba_pgydF4y2BaKgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba)，再次使用LHS确保适当的参数空间探索。K的范围gydF4y2Ba_pgydF4y2Ba和KgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba分配的基础上，最优控制器增益最初发现在硅模型的单一个体。值范围的选择是在参数空间的大小和使用5000个组合的足够覆盖率之间权衡的结果。代使用的范围是KgydF4y2Ba_pgydF4y2Ba=[2·10gydF4y2Ba^5gydF4y2Ba， 0.01]， kgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba=[2·10gydF4y2Ba^5gydF4y2Ba， 0.01]gydF4y2Ba_pgydF4y2Ba=[2·10gydF4y2Ba^5gydF4y2Ba， 0.07]， kgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba=[2·10gydF4y2Ba^5gydF4y2Ba， 0.07]，分别为连续和心脏同步控制策略。gydF4y2Ba

然后，对虚拟研究人群中的每个个体和每个控制器增益组合进行步进响应测试(设置心率从各自的基线降低20 bpm的值)。为了量化控制策略的性能，从每个个体的每个模拟步进响应，三个性能指标(TgydF4y2Ba_rgydF4y2Ba， %OS, SSE)和代价函数(F)计算的每一点在控制器增益参数空间和两种控制策略。gydF4y2Ba

利用这些数据，等高线图被生成，说明控制策略在整个研究种群的平均性能。从这些图中，可以识别出控制器的增益可能优于最初基于单个虚拟个体发现的增益。gydF4y2Ba

所有的仿真都在MathWorks SIMULINK 9.1 (R2019a)中进行。gydF4y2Ba

体外控制策略评价gydF4y2Ba

最后，在离体分离的兔心脏(n = 6)中评估了该控制策略，并对在硅片中识别的两组控制器增益进行了完整的迷走神经支配测试。所有实验均经维也纳市动物保护和使用机构委员会(BMBWF 2020-0.016.858- gz 2020-0.016.858)批准，并遵循相关指南和法规进行。实验是按照arrival指南进行和报告的。所有手术都是在深度麻醉(七氟醚4%)下在通风动物中进行的。gydF4y2Ba

手术程序和离体心脏实验装置gydF4y2Ba

简而言之，右侧迷走神经已经从诺剂量神经节开始被解剖并向下延伸至心脏特别注意迷走神经发出的心脏分支gydF4y2Ba^44gydF4y2Ba．神经支配心脏制剂安装在红细胞灌注的离体心脏系统上gydF4y2Ba^45gydF4y2Ba．Langendorff模式恒压灌注心脏(80 mmHg)。在实验过程中，迷走神经浸泡在等渗氯化钠中，以保持神经的活力和兴奋性。gydF4y2Ba

将两个丝电极(MyoStim®双极分支)植入右心房(图。gydF4y2Ba2gydF4y2Baa)获取经过1hz高通滤波、1000hz低通滤波、使用差分放大器(Warner DP-304A)以1000增益进行预放大的心电图(ECG)。gydF4y2Ba

将两个针电极插入迷走神经，阴极和阳极分别距心脏迷走神经上支约2mm和5mm。gydF4y2Ba2gydF4y2Bab).针电极连接到线性隔离刺激器(Biopac®STMISOLA)，在电流控制模式下工作。gydF4y2Ba

控制策略评价实验gydF4y2Ba

控制算法使用快速原型系统(DSPACE MicroLabBox)实现，该系统的输入和输出分别连接到生物电放大器和刺激器，以闭合回路(图1)。gydF4y2Ba2gydF4y2Bac).为了使刺激与心动周期同步，将心电图的r峰作为触发事件。因此，对心电图进行校正，并计算窗口为5 s的信号极大值。r峰检测的阈值计算为从前五个窗口识别出的峰值大小的75%。gydF4y2Ba

心率从基线降低20 bpm的步骤与硅内实验类似。刺激持续至少30秒，刺激间隔间隔至少30秒，或直到心率恢复到基线。基线心率从心脏被安装到离体心脏系统并开始Langendorff灌注后的第一个5分钟开始测定。gydF4y2Ba

对所有数据进行后处理，计算前面描述的性能指标。gydF4y2Ba

统计分析gydF4y2Ba

首先，对从孤立心脏实验中获得的所有步进反应进行目视检查，并从分析中排除了显示潜在问题的记录，如主要的心律失常事件、电极松动或神经变性引起的刺激性变化。对于所有剩余的步骤响应，分别计算各自的性能指标，如前所述，并存储在数据库中，以便进一步统计分析。计算虚拟种群和离体实验中所有性能指标的均值和标准差。使用双尾Student-t检验检验初始和优化控制器增益的性能指标的差异，显著性水平为0.05。所有数据分析均使用Mathworks MATLAB (R2019a)进行。gydF4y2Ba

控制策略制定gydF4y2Ba

对于控制策略的制定，选择合适的增产参数至关重要。因此，在硅内心血管系统模型的敏感性分析中，研究了主要VNS参数对激发心率反应的影响。主要效应表明，电流幅值对心率反应的影响最大，解释了观测到的变异性的51.8±1%。其次是脉宽和脉数，分别解释了23.2±0.7%和8.3±0.2%的心率反应变异性。刺激频率和-延迟的作用微不足道，仅能解释观测到的变异性的0.4±0.01%和0.1±0.01%。根据这些结果，选取了电流幅值作为控制变量。gydF4y2Ba

虚拟研究人群控制策略的评价与优化gydF4y2Ba

之前开发的控制策略已经根据三个性能指标进行了评估，上升时间(TgydF4y2Ba_rgydF4y2Ba)、稳态误差(SSE)和百分比超调(%OS)。总体控制器性能通过成本函数(F)量化，计算为T的平均值gydF4y2Ba_rgydF4y2Ba、SSE和%OS归一化为各自的最大可接受值。数字gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba显示了整个虚拟人口的平均模型性能指标的等高线图。业绩指标的可接受限度用黑色等高线突出显示。在无花果。gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba，我们可以在参数空间中看到一个控制器增益域，它都满足这些极限。在连续刺激的情况下(图5)。gydF4y2Ba3.gydF4y2BaA)，初始发现的控制器增益均满足约束。对于心脏同步刺激，%OS是违反的(图。gydF4y2Ba3.gydF4y2Bab)。gydF4y2Ba

对于心脏同步刺激，KgydF4y2Ba_pgydF4y2Ba和KgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba，分别为0.01和0.05gydF4y2Ba_rgydF4y2Ba= 5.1秒，SSE = 3.6 bpm， %OS = 0.1%。这些增益在整个虚拟群体上进行测试，其性能指标为TgydF4y2Ba_rgydF4y2Ba= 1.3±1.7 s,上交所= 7.3±3.4 bpm,操作系统和% = 20.5±12.9%。gydF4y2Ba

基于对整个虚拟研究人群心脏同步控制策略性能的分析结果，从识别的最优域中选择一个可能比最初发现的组合性能更好的任意增益组合。所选增益为KgydF4y2Ba_pgydF4y2Ba= 0.008和KgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba= 0.01，在虚拟群体中，结果为TgydF4y2Ba_rgydF4y2Ba= 9.7±12.4 s,上交所bpm和% = 4.4±1.5操作系统= 0.2±0.5%。gydF4y2Ba

对于连续刺激，KgydF4y2Ba_pgydF4y2Ba和KgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba最初根据单个虚拟个体发现的概率分别为0.001和0.005，结果是TgydF4y2Ba_rgydF4y2Ba= 4.7秒，SSE = 2.8 bpm， %OS = 8.2%。对于虚拟人口的测试，这些增益导致了一个平均TgydF4y2Ba_rgydF4y2Ba= 3.9±0.4 s,上交所= 4.6±3.4 bpm,操作系统和% = 7±5.4%。gydF4y2Ba

此外，对于连续控制策略，增益值从识别的最优域中选择，与最初发现的控制器增益相比，应导致性能指标的改进。所选增益为KgydF4y2Ba_pgydF4y2Ba= 0.0005和KgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba= 0.003，这导致了平均TgydF4y2Ba_rgydF4y2Ba= 6.4±0.7 s,上交所= 3.5±3 bpm,操作系统和% = 3.8±4.2%。gydF4y2Ba

体外控制策略评价gydF4y2Ba

最后，在具有完整迷走神经支配的兔离体langeddorff灌流心脏(n = 6)中评估了连续和心脏同步刺激以及各自的控制器增益的控制策略性能。数字gydF4y2Ba4gydF4y2Ba展示了在一次体外实验中获得的阶跃响应示例，这些初始发现的增益组合以及基于持续刺激的虚拟种群优化的增益(图1)。gydF4y2Ba4gydF4y2Baa,b)和心脏同步刺激(图。gydF4y2Ba4gydF4y2Bac, d)。gydF4y2Ba

对于心脏同步刺激，优化的控制器增益以增加T为代价导致稳态误差的显著改善gydF4y2Ba_rgydF4y2Ba．然而，在持续增产的情况下，可以看到最初发现的增益已经表现得非常好，优化增益并没有导致控制策略性能的重大改善。定性地说，这种行为在所有体外实验中是一致的，下面将对这些实验进行定量分析。gydF4y2Ba

用T量化了控制策略的性能gydF4y2Ba_rgydF4y2Ba， SSE和%OS，计算了所有体外实验的阶跃响应。在每个实验中，平均进行三步反应。在离线分析中，显示出潜在问题的阶梯反应，如主要的心律失常事件或神经刺激性的大幅降低被删除。总共排除了13条记录，得到15个步骤响应，用于下面的分析。gydF4y2Ba

对于心脏同步控制，在离体设置中，最初发现的增益组合(KgydF4y2Ba_pgydF4y2Ba= 0.01, kgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba= 0.05)导致TgydF4y2Ba_rgydF4y2Ba= 4.9±2.9 s,上交所bpm和% = 44.2±26.5操作系统(图= 7.3±3.2%。gydF4y2Ba4gydF4y2Baf-h)。总的来说，SSE的大幅增加导致超过了预定义的成本函数的限制。优化增益组合(KgydF4y2Ba_pgydF4y2Ba= 0.008, kgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba= 0.01)导致TgydF4y2Ba_rgydF4y2Ba= 10.7±4.5 s, SSE = 12.7±9.9 bpm， %OS = 5.1±3.6%，导致成本函数值完全在预定义的限制内(图5)。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba情况)。总体而言，优化后的控制策略性能显著提高，成本函数显著降低了71.3%(图1)。gydF4y2Ba4gydF4y2BaE，双尾t检验，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.011)。这主要是通过SSE大幅下降31.5 bpm来实现的(图。gydF4y2Ba4gydF4y2BaG，双尾t检验，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.006)。SSE的减少是以T的代价实现的gydF4y2Ba_rgydF4y2Ba同时增加约5 s(图5)。gydF4y2Ba4gydF4y2BaF，双尾t检验，p = 0.031)。%OS也有2.2%的轻微下降，但这在统计学上并不显著(图1)。gydF4y2Ba4gydF4y2BaH，双尾t检验，gydF4y2BapgydF4y2Ba> 0.05)。gydF4y2Ba

对于连续控制，初始发现增益组合(KgydF4y2Ba_pgydF4y2Ba= 0.001, kgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba= 0.005)结果TgydF4y2Ba_rgydF4y2Ba= 10.2±5.6 s,上交所= 10±6.7 bpm和% OS = 3.2±1.9%,F = 0.6±0.2(图。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba情况)。因此，通过这个参数化，所有的性能指标约束都得到了满足。优化增益组合(KgydF4y2Ba_pgydF4y2Ba= 0.0005, kgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba= 0.003)结果与初始增益集非常相似，但性能略差。有了这些控制器增益，性能指标为TgydF4y2Ba_rgydF4y2Ba= 12.5±6.7秒，SSE = 12.6±9.3 bpm， %OS = 2.4±2.7%，F = 0.7±0.3，尽管存在SSE，但都在预期的限度内(图5)。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba情况)。双尾Student t检验表明，初始增益和优化后的控制器增益之间的性能指标在0.05的显著性水平上无统计学差异。gydF4y2Ba

持续性窦性心动过速导致患者生活质量受损，可能继发疾病，心源性死亡风险大幅增加。通常用β受体阻滞剂治疗gydF4y2Ba^4gydF4y2Ba或者抗心律失常药物gydF4y2Ba^{3.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba5gydF4y2Ba}．然而，药物治疗不仅与各种副作用有关，而且往往由于反指症而无法进行。由于已知VNS有明显的心动过缓效应，它有潜力作为非药物治疗的替代方案，为不适合传统治疗的患者提供治疗。其他已经在临床使用的非药物方法包括美敦力AT500起搏器，用于抗心动过速起搏，用于治疗房性和室性心动过速gydF4y2Ba^48gydF4y2Ba．虽然基于不同的作用机制，这突出了临床需要治疗替代传统的药物干预。与抗心动过速起搏相比，VNS可以被认为是一种更生理的降低心率的方法，因为它通过增加副交感神经传出性心脏流出来显示其作用，这也可能引起额外的心脏保护作用gydF4y2Ba^49gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

对于VNS治疗持续性心动过速的应用，诱导合理的心动过缓反应是至关重要的。心率的不适当下降，如果不符合特定体力活动水平的个人生理需求，可能会潜在地导致负面影响，如外周组织血液供应不足，导致缺氧。最近关于VNS治疗心血管疾病(如心房颤动或高血压)的研究经常使用“低水平”迷走神经刺激，刺激强度低于心动过缓效应开始发生的阈值gydF4y2Ba^{46gydF4y2Ba，gydF4y2Ba47gydF4y2Ba}．在这两种情况下，心动过缓反应被认为是一种不良副作用，应尽可能减轻。gydF4y2Ba

本研究的目的是降低持续性心动过速患者的心率，为此，明确要求和必要的是在引起实质性心动过缓效应的强度下应用VNS。为了使用VNS降低心率并准确地将其维持在适当的水平，有必要采用闭环控制的概念。根据病人的生理状况，医生可以确定控制器所达到的适当心率。相比之下，尽管开环刺激常用于神经调节疗法，特别是用于神经疾病的治疗，但它不允许对心率等生理参数进行精确的连续控制。这对于避免与生理活动不匹配的心率过慢可能产生的负面生理影响尤为重要。此外，神经纤维激活阈值的变化，如电极-神经界面结缔组织的形成，可能导致给定刺激强度下不一致的心率反应。此外，引起预期心率降低所需的强度将取决于同时发生的交感神经活动和循环儿茶酚胺的水平。因此，应用开环VNS治疗持续性心动过速需要通过医生在很短的时间间隔内进行连续滴定。否则，存在刺激不足或过度的风险，导致治疗效果低或不良事件。因此，这种滴定过程在实践中并不总是可行的。 In our opinion, these circumstances justify the preference for closed-loop- over open-loop stimulation for the treatment of persistent sinus tachycardia.

在这项工作中，我们开发了基于硅内模型的两种控制策略，并在迷走神经支配完整的离体兔心脏中进行了验证。由于这种设置消除了自主神经系统的变时性影响，它允许我们量化控制器的纯性能。gydF4y2Ba

为了选择合适的控制变量，对主要VNS参数进行了硅内灵敏度分析。灵敏度分析表明，电流幅值对激发变时效应的影响最大，其次为脉宽、脉数、频率、延迟。这些结果与Ojeda等人的发现一致gydF4y2Ba．gydF4y2Ba^35gydF4y2Ba．在他们的研究中，基于从麻醉羊的VNS实验中收集到的数据进行了类似的敏感性分析，显示刺激参数的重要性顺序相同，Sobol一阶指数的结果在数量上类似。由于电流幅值对激发心率反应的显著影响，我们选择电流幅值作为控制变量。然而，根据所使用的植入式刺激器的不同，脉冲宽度可能是一个较好的能源效率指标。gydF4y2Ba

为了评价硅片开发和优化的闭环VNS控制策略，采用迷走神经支配完整的离体兔心脏进行了一种新的方法gydF4y2Ba^38gydF4y2Ba．这允许在完全没有可能的混杂机制，如麻醉效应或生理反馈循环，如动脉压力反射的情况下，评估控制器的性能。尽管Ng等人gydF4y2Ba．gydF4y2Ba以前是否曾使用迷走神经支配完整的兔心脏原位离体研究迷走神经刺激的急性心脏效应gydF4y2Ba^{39gydF4y2Ba，gydF4y2Ba40gydF4y2Ba，gydF4y2Ba41gydF4y2Ba，gydF4y2Ba42gydF4y2Ba，gydF4y2Ba43gydF4y2Ba}据我们所知，这是第一个使用该模型调查闭环VNS策略在全新的完全离体环境下心率控制的研究。gydF4y2Ba

在过去的几十年里，开环VNS的急性变时效应在麻醉动物中得到了广泛的研究gydF4y2Ba^{50gydF4y2Ba，gydF4y2Ba51gydF4y2Ba，gydF4y2Ba52gydF4y2Ba，gydF4y2Ba53gydF4y2Ba}和原位分离的兔子心脏gydF4y2Ba^{39gydF4y2Ba，gydF4y2Ba40gydF4y2Ba，gydF4y2Ba41gydF4y2Ba，gydF4y2Ba42gydF4y2Ba，gydF4y2Ba43gydF4y2Ba}．以前的研究人员也评估了闭环VNS在麻醉动物的急性体内实验中的心率控制gydF4y2Ba^{18gydF4y2Ba，gydF4y2Ba27gydF4y2Ba，gydF4y2Ba28gydF4y2Ba，gydF4y2Ba29gydF4y2Ba，gydF4y2Ba54gydF4y2Ba，gydF4y2Ba55gydF4y2Ba，gydF4y2Ba56gydF4y2Ba，gydF4y2Ba57gydF4y2Ba}体内模型的缺点是不能排除麻醉效应和生理变化，这可能会潜在地影响控制策略性能的评估gydF4y2Ba^28gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

以往的研究表明，颈迷走神经是闭环心率控制的刺激靶点gydF4y2Ba^{18gydF4y2Ba，gydF4y2Ba27gydF4y2Ba，gydF4y2Ba28gydF4y2Ba，gydF4y2Ba29gydF4y2Ba，gydF4y2Ba54gydF4y2Ba，gydF4y2Ba55gydF4y2Ba，gydF4y2Ba56gydF4y2Ba，gydF4y2Ba57gydF4y2Ba}．由于颈迷走神经包含了几乎支配任何器官的传入和传出神经纤维，在这一水平的刺激可能伴有颈部肌肉收缩、声音嘶哑或打嗝等副作用gydF4y2Ba^10gydF4y2Ba．通过刺激近心上支，我们可以提高刺激的选择性，使变时性反应最大化，同时减少与颈部刺激相关的副作用。这个新发明代表了对标准宫颈VNS的重大改进，但是，以增加植入过程的侵入性为代价。然而，这一缺点可能与微创技术的稳步发展无关。gydF4y2Ba

对于心脏同步刺激，对虚拟研究人群进行的分析表明，最初基于单个个体的内硅模型找到的控制器增益是控制器增益最优域的一部分，导致满足预定的成本函数极限。然而，根据虚拟研究群体的结果，有可能通过使用优化的控制器增益进一步提高控制策略的性能。基于硅内预测，控制器增益的降低可以通过同时降低SSE和%OS，以增加T为代价，使成本函数提高62%gydF4y2Ba_rgydF4y2Ba．在离体实验中，优化后的控制器增益确实导致成本函数大幅下降56%，这甚至比在硅内实验中预测的更大。这种成本函数的下降主要可以通过上证综指大幅下跌约71%来实现。同时，%OS也有大约30%的轻微下降，而T有所增加gydF4y2Ba_rgydF4y2Ba大约47%。总体而言，硅内优化控制策略在T方面的总体性能非常好gydF4y2Ba_rgydF4y2Ba、SSE和%OS。此外，在虚拟研究人群中的测试表明，在与心血管系统及其自主控制相关的生理参数变化的各种患者中，表现出令人满意的性能。gydF4y2Ba

在连续刺激的情况下，虚拟种群中的硅内分析显示了良好的控制器性能。然而，模拟表明，通过减少KgydF4y2Ba_pgydF4y2Ba和KgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba， %OS可以进一步提高。从体外实验的结果来看，通过使用优化的控制器增益，%OS确实可以稍微提高30%。然而，通过成本函数量化的总体控制策略性能并不能得到改善。实际上，与最初发现的增益相比，使用优化后的控制器增益在控制策略性能上甚至有轻微的退化。初始增益和优化增益之间的性能指标差异均无统计学意义。gydF4y2Ba

虽然控制策略的性能在离体实验中得到了改进，与硅内模型所建议的方法相似，但我们的实验和仿真结果之间存在普遍的差异。特别是在心脏同步刺激时，离体实验显示SSE明显高于计算机模型预测的SSE。一个可能的原因是所采用的窦房结单细胞模型可能不能很好地捕捉实验观察到的迷走神经刺激的相位敏感性。因此，刺激延迟的调整可能会影响心脏同步控制策略的性能，需要在未来的实验中进行研究。gydF4y2Ba

对于所提出的控制策略，存在将心率降低到与特定身体活动状态下个人生理需求不匹配的水平的潜在风险。然而，通过适当调整所需的设定心率，这个问题可以得到妥善解决。由于持续性窦性心动过速主要与静息状态有关，医生可以根据患者的具体情况确定适当的静息心率。为了处理过渡到运动状态，可以设想一种类似于速率响应式起搏的VNS退出机制。在这里，传感器数据，例如来自可穿戴加速计，可用于估计身体活动水平，并为闭环控制器提供符合患者生理需求的适当心率设置。gydF4y2Ba

该方法用于心电r峰的在线检测是一种非常简单的方法，被证明足以在非常可控的体外实验条件下进行。然而，该技术可能无法在活体条件下以足够的精度可靠地检测到r峰，例如，由于信号振幅的变化可能导致错误检测。因此，对于未来的工作，特别是在长期活体研究的情况下，实现更复杂的r峰检测算法，如Pan和Tompkins的标准算法gydF4y2Ba^58gydF4y2Ba是计划。gydF4y2Ba

最近的工作是针对在孤立工作的心脏设置中，循环是关闭的，在心腔产生生理压力条件下，控制策略的性能进行评估。这将使我们能够分析迷走神经闭环刺激对房室传导时间和心室收缩力的同步影响。未来的工作将致力于合并估计身体活动的算法，以实现速率响应式起搏，从而确保在给定的身体活动水平下心率符合血流动力学需求。gydF4y2Ba

总之，我们应用了颈迷走神经刺激急性心脏效应的硅内模型来开发闭环心率控制策略。控制策略的性能评估和优化基于虚拟研究群体，其中相关模型参数的变化，以类似预期的个体间生理变化。最后，在心脏神经支配完整的langendorff兔心脏中评价控制策略。在硅开发的控制策略导致了良好的整体和可重复性的性能，满足控制器上升时间，百分比超调和稳态误差的所有约束。gydF4y2Ba