摘要
类风湿关节炎(RA)是一种高度遗传的复杂疾病，病因不明。RA的多祖先遗传研究有望提高遗传信号检测能力、精细定位分辨率和多基因风险评分(PRS)性能。在这里，我们提出了一项大规模的RA全基因组关联研究(GWAS)，其中包括来自五个祖先群体的276,020个样本。我们进行了多祖先荟萃分析，确定了124个基因座(P< 5 × 10−8)，其中34部为新作品。新位点上的候选基因表明了免疫系统的重要作用(例如，TNIP2而且TNFRSF11A)和关节组织(例如，WISP1)在类风湿关节炎病因学。多祖先精细映射通过生物学见解确定了假定的因果变异(例如，LEF1)．此外，基于多血统GWAS的PRS优于基于单血统GWAS的PRS，并且在欧洲和东亚血统人群之间具有相当的性能。我们的研究为类风湿关节炎的病因学提供了一些见解，并提高了类风湿关节炎的遗传可预测性。
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数据可用性
我们在GWAS目录中保存了6组汇总统计数据(所有RA和血清阳性RA的多血统、eu -GWAS和EAS-GWAS)，登录号为GCST90132222、GCST90132223、GCST90132224、GCST90132225、GCST90132226和GCST90132227。我们沉积了PRS模型(multi-ancestry PRS with CD4+T细胞T-bet IMPACT注释)到多基因评分(PGS)目录;出版物ID是PGP000357，分数ID是PGS002745。概要统计数字和PRS模型也可在https://data.cyverse.org/dav-anon/iplant/home/kazuyoshiishigaki/ra_gwas/ra_gwas-10-28-2021.tar．英国生物库分析通过申请号进行。47821.
代码的可用性
有关守则可于本署网页(https://github.com/immunogenomics/RA_GWAS)，并存档于Zenodo (https://doi.org/10.5281/zenodo.6999289)．
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确认
我们感谢马来西亚卫生部局长支持南亚(SAS)人口中描述的工作:马来西亚类风湿性关节炎流行病学调查(MyEIRA)研究。MyEIRA研究由马来西亚卫生部(NMRR-08-820-1975)和瑞典国家研究委员会(DNR-348-2009-6468)资助。GENRA研究和CARDERA遗传队列基因分型是由Versus Arthritis(授予文献19739到I.C.S.)资助的。护士健康研究(NHS队列)由美国国立卫生研究院(NIH)资助(R01 AR049880, UM1 CA186107, R01 CA49449, U01 CA176726和R01 CA67262)。瑞典的EIRA研究得到了瑞典研究委员会(对l.k.， L.P.和L.A.)的支持。S.S.部分得到Mochida医学和药学研究纪念基金会、Kanae医学科学促进基金会、Astellas代谢紊乱研究基金会、JCR促进基础风湿病赠款和Manabe过敏性和风湿病奖学金赠款的支持。I.C.S.由国家卫生与保健研究所(NIHR)高级研究奖学金(授予参考NIHR300826)资助。本文仅代表作者个人观点，并不代表国家卫生研究院或卫生与社会保障部。K.A.S.由谢尔曼家族基因组医学主席、加拿大卫生研究基金会拨款(FDN 148457)和安大略省研究基金(RE-09-090)和加拿大创新基金会(33374)资助。s - c.b.由教育部基础科学研究基金资助(NRF- 2021r1a6a1a03038899)。 R.P.K. and J.C.E. are funded by NIH (UL1 TR003096). C.M.L. is partly funded by the NIHR Maudsley Biomedical Research Centre at South London and Maudsley NHS Foundation Trust and King’s College London. T. Arayssi was partially supported by the National Priorities Research Program (grant 4-344-3-105 from the Qatar National Research Fund, a member of Qatar Foundation). M. Kerick and J.M. are funded by Rheumatology Cooperative Research Thematic Network program RD16/0012/0013 from the Instituto de Salud Carlos III (Spanish Ministry of Science and Innovation). Y.O. is funded by JSPS KAKENHI (19H01021 and 20K21834), AMED (JP21km0405211, JP21ek0109413, JP21ek0410075, JP21gm4010006 and JP21km0405217), JST Moonshot R&D (JPMJMS2021 and JPMJMS2024), Takeda Science Foundation, and the Bioinformatics Initiative of Osaka University Graduate School of Medicine. Y. Kochi is funded by grants from Nanken-Kyoten, TMDU and Medical Research Center Initiative for High Depth Omics. S.R. is supported by UH2AR067677, U01HG009379, R01AR063759 and U01HG012009.
作者信息
作者及隶属关系
财团
贡献
石垣、s.s.、c.t.、Y.O.和S.R.构思并设计了这项研究。石垣圭理根据s.s.、c.t.、y.l.、Y.O.和s.r.k .石垣圭理进行元分析，所有的GWAS下游分析都是在s.s.、c.t.、T. Amariuta、y.l.、Y.O.和s.r.k. Yamaguchi和Y. Kochi的帮助下进行的PADI4长读测序和PADI4sQTL分析。M. Koido, k.t.， Y. Kamatani和C.T.对特定人群参考面板的构建做出了贡献。k .石垣岛,砂岩,成分,k, V.A.L,智能卡,S.V,一般,有机,G.X, J.Z,中情局,工作者,R.J.C。·,m . Kerick F.M。m . Traylor C.M.L, H.X, R.S。t . Arayssi赵硕,,L.K Y.O.和S.R. GWAS进行分析。成分,C.L.T V.A.L, S.V。m .高桥X.W, L.L。T.L,一般,A.B。G.O,有机,伺服电动机,K.P.L, R.J.C, E.W.K。k .松尾F.M,东南部,H.X。k . Ikari P.K.G,共和国l.p. Y.O.和导致的基因实验。成分,k。,C.L.T V.A.L,智能卡,S.V。好的,点,M.H,我方。m . Hammoudeh S.A.E, B.K.M, H.H。台北,I.W.U, X.W, L.L。T.L,一般,A.B。G.O, S.M.M.V, A.J.M, S.H, H.T,外星人,其子as, Y.M,伺服电动机,山本贤G.X, J.Z,中情局,工作者,g.w. I.v.d.H.-B。李鸿源K.P.L。,R.J.C H.-S.L, S.-Y.B。·,N.d.V,洛杉矶,S.R.-D。，E.W.K., S.-C.B., R.P.K., J.C.E., X.M., T.H., P.D., M.S., M. Kerick, J.C.D., The BioBank Japan Project, K. Matsuda, K. Matsuo, T.M., F.M., K.F., Y.T., A.K., C.M.L., S.E., H.X., R.S., T. Arayssi, K. Ikari, M. Harigai, P.K.G., Kazuhiko Yamamoto, S.L.B., L.P., J.M., L.K., Y.O. and S.R. contributed to the collection of samples and management of genotype data and clinical information. J.C.D.’s involvement in this project was primarily as faculty at Vanderbilt University Medical Center prior to joining the NIH.
相应的作者
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相互竞争的利益
作者声明没有利益竞争。
同行评审
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自然遗传学感谢匿名审稿人对本工作的同行评议所作的贡献。同行评审报告是可用的。
额外的信息
出版商的注意施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。
扩展数据
扩展数据图1 1KG Phase 3 PCA和UMAP图
一个，我们将每个个体的估算基因型投影到PC空间中，该空间使用1KG阶段3的所有个体计算。b，我们进一步使用所有GWAS样本和所有1KG阶段3的个体的前20个PC评分进行UMAP分析。我们绘制了1KG Phase 3中的所有样本，或分别绘制了每个祖先中的样本。所有GWAS样本的UMAP图如图所示。1 c．
图2血清阳性和阴性RA的效应量异质性。
一个，绘制血清RA阳性和阴性的比值比及其95%置信区间。在122个显著常染色体位点的先导变异中，我们绘制了118个1KG期3期EUR常见变异(MAF > 0.01)。我们介绍了多血统GWAS和EUR-GWAS的结果。通过Cochran’s Q检验评估多血统GWAS结果中的效应量异质性(Phet)．给出了Pearson相关数据。b，血清阳性和阴性RA之间的效应大小大小的差异(delta)。正δ值表明血清阳性RA比血清阴性RA的效应值更大。我们用以下公式定义delta的标准误差(s.e.):\ \√{S.E._{血清阳性}^2 + S.E._{血清阴性}^2}\)．我们提供2 × s.e.的delta作为误差条。在血清阳性RA GWAS中，我们有27,448例和240,149例对照;在血清阴性RA GWAS中，我们有4515例病例和240149例对照。
扩展数据图3在18个血细胞群的开放染色质区域富集高PIP变体。
高浓度富集皮普用gchromVAR软件分析了18个血细胞群开放染色质区域内的变异。水平虚线表示Bonferroni校正P值阈值(0.05/18 = 0.0027)。P通过在gchromVAR中进行富集试验来估计值。
扩展数据图4条件分析结果IL2RA而且TNFAIP3位点。
一个，b，在每个队列中进行条件分析，并使用逆方差加权固定效应模型对结果进行meta分析(一个，IL2RA轨迹;b，TNFAIP3轨迹)。我们使用多祖先GWAS结果。调查结果TYK2轨迹在扩展数据图中提供。6．LD的变体与先导变体(r2> 0.6(欧元和EAS祖先)在每一轮条件分析中用不同的颜色突出显示。
扩展数据图5单倍型水平的关联检验IL6R轨迹。
单倍型水平的关联结果在IL6R轨迹。我们对单倍型的定义如表所示，并使用分阶段估算的基因型数据估计了四种单倍型的剂量。我们在每个EUR队列中进行了多元逻辑回归检验(ngydF4y2Ba= 97,173)，结果采用逆方差加权固定效应模型进行meta分析。效应量估计和2倍s.e.显示在右侧面板中。
扩展数据图6在TYK2轨迹。
一个，b，在每个队列中进行条件分析，并使用逆方差加权固定效应模型对结果进行meta分析(一个EUR-GWAS;bEAS-GWAS)。LD的变体与先导变体(r2在每一轮条件分析中，> 0.6(欧元或EAS祖先)用不同的颜色突出显示。
扩展数据图7使用组蛋白标记注释的S-LDSC分析。
一个给出了396个组蛋白标记注释解释的遗传比例估计值及其95%置信区间。置信区间和P通过LDSC软件中实现的block-jackknife(单侧检验)估计非负tau值。当遗传力富集显著时(P< 0.05/396 = 1.3 ×10−4)，该注释是由GWAS的类型着色的。bPMA-I中最佳组蛋白标记注释(H3K4me1)刺激了初级CD4+T细胞)和最好的IMPACT注释(CD4+T细胞T-bet)在S-LDSC分析中联合建模。以总变异遗传力归一化后的Tau估计值(每个注释中的每个变异遗传力)为中心，以其95%置信区间为误差条。采用EUR-GWAS结果。c，P值由LDSC软件实现的block-jackknife计算，并表示每个注释的非负tau(每变体遗传力)的显著性(单侧检验)。每个组蛋白标记注释都根据其细胞类型类别着色。水平虚线表示bonferroni校正P-value threshold (0.05/396 = 1.3 ×10−4)．上面的面板显示了在不控制最佳IMPACT注释(CD4+T细胞T-bet)，底部面板显示了控制该效应的结果。
扩展数据图8以前的RA GWAS与此GWAS的PRS性能比较。
负债规模R2未纳入之前RA GWAS的15个队列。我们使用了冈田报道的多血统GWAS结果等．和这个GWAS开发PRS模型。我们使用LOCO方法对基于该GWAS的PRS模型进行评估。通过双面配对Wilcoxon文本(ngydF4y2Ba= 15)。在每个箱线图中，水平线反映中位数，每个箱线图的顶部和底部反映四分位间距(IQR)，胡须反映每组内的最大值和最小值，距离铰链不超过1.5 × IQR。
扩展数据图9不同祖先群体的PRS性能。
PRS绩效(责任规模R2)，以显示每组PRS模型的组合及应用PRS的群组(ngydF4y2Ba左起分别为25、8、4)。采用双面配对Wilcoxon检验分析成绩最佳组与次优组的差异。在每个箱线图中，水平线反映中位数，每个箱线图的顶部和底部反映四分位间距(IQR)，胡须反映每组内的最大值和最小值，距离铰链不超过1.5 × IQR。我们在适用的地方使用了LOCO方法。
扩展数据图10病例与对照组之间的PRS分布差异。
病例和对照组之间的PRS分布差异。带有CD4的多血统PRS+T细胞T-bet IMPACT注释。我们使用了LOCO方法。在每个队列中，使用对照样本的平均值和s.d.对PRS进行缩放，并在一个祖先组的队列中合并个体水平数据。
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石垣，K，樱，S，寺尾，C。et al。多祖先全基因组关联分析确定类风湿关节炎的新遗传机制。Nat麝猫54， 1640-1651(2022)。https://doi.org/10.1038/s41588-022-01213-w
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