文摘gydF4y2Ba
抗癌症治疗仍然是一个主要临床障碍。在这里,我们表明,核心是一个关键因素复杂的内分泌阻力和ERgydF4y2Ba+gydF4y2Ba乳腺癌的可塑性。在endocrine-sensitive细胞,核心是招募监管区域co-bound ERα和FOXA1调节雌激素通路。相比之下,在颞重组对抵抗状态,核心是招募AP-1网站。核心支持开放染色质在细胞重新编程,染色质cJUN绑定,通过控制瑞士基因激活/ SNF独立招聘的核心单元LSD1 demethylase活动。遗传和药理核心抑制减少肿瘤发生和转移endocrine-sensitive和endocrine-resistant异种移植模型。一致,核心控制基因签名参与临床乳腺肿瘤的侵袭性对内分泌治疗。我们的研究揭示了核心功能选择驱动细胞可塑性和抗内分泌治疗和肿瘤发生,因此建立核心作为一个潜在的目标治疗晚期乳腺癌的治疗。gydF4y2Ba
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确认gydF4y2Ba
我们感谢莫雷实验室的成员讨论和Oncogenomics核心设施,癌症建模共享资源,西尔维斯特和流式细胞仪核心设施综合癌症中心(SCCC)。T47D-ERαgydF4y2BaY537SgydF4y2Ba细胞被好心的提供的美国Oesterreich(匹兹堡大学)。这项工作是由SCCC基金l·m·r·e·V。,the Florida Health Bankhead-Coley Cancer Research Program (20B15), the V Foundation (DEC2020-009), the Lampert Breast Cancer Research Fund, and R01GM141349 from the National Institute of General Medical Sciences to L. M., and R01GM121595 from the National Institute of General Medical Sciences and 1R01CA233945 from the National Cancer Institute to R. E. V. Research in this publication was supported by the National Cancer Institute of the National Institutes of Health under Award Number P30CA240139. The content is solely the responsibility of the authors and does not necessarily represent the official views of the National Institutes of Health.
作者信息gydF4y2Ba
作者和联系gydF4y2Ba
贡献gydF4y2Ba
l . M。,R. E. V., and L. G.-M. designed the study and analyzed the experiments. L. G.-M. conducted most of the experiments and bioinformatic analysis. Extended Data Figure5 ggydF4y2Ba分析了n . w .质/ MS实验和分析了s s和s . d .乳腺癌数据集分析M a和b M。,d . b .进行体内实验。a . m . a执行FOXA1 ChIP-seq重组和LSD1 KO细胞实验以及损耗和表征RCOR1 SMARCC1击倒。y . n .急忙逃走进行实验。l S tehcnical提供支持。z z和z l . RNA-seq数据分析。s . m .提供质粒生成LSD1 KO细胞和救援实验,以及MCC2580和DPP38003化合物。s . b . k .提供智力支持。l . M。,R. E. V., and T. C.-T. supervised the experiments and provided intellectual support in interpretation of results. L. M., R. E. V., and L. G.-M. wrote the manuscript. All authors commented on the manuscript.
相应的作者gydF4y2Ba
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自然结构和分子生物学gydF4y2Ba谢谢萨尔瓦多Benitah,杰森·卡罗尔,另,匿名的,审稿人(s)为他们的贡献的同行评审工作。编辑认可声明(如果适用于你的日记):主要处理编辑:卡Perdigoto,与《自然结构和分子生物》上团队合作。gydF4y2Ba
额外的信息gydF4y2Ba
出版商的注意gydF4y2Ba施普林格自然保持中立在发表关于司法主权地图和所属机构。gydF4y2Ba
扩展数据gydF4y2Ba
进一步扩展数据图1描述LSD1 /核心在乳腺癌和长期雌激素不足(0)模型。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Bakaplan meier生存曲线隔离ERα表达式和TP53突变状态(METABRIC数据集的1423个样本)。患者的总体生存ER−/ TP53突变明显减弱。P值的计算使用log-rank (Mantel-Cox)测试。gydF4y2BabgydF4y2Ba12个月后,CD44和CD24表达(M)在0。c,流式细胞仪T47D-LTED生物复制(FM,全媒体)。gydF4y2BadgydF4y2Ba,gydF4y2BaegydF4y2BaCD24和CD44表达在调频,TamR FulR, 0 T47D (gydF4y2BadgydF4y2Ba)和MCF7 (gydF4y2BaegydF4y2Ba)。gydF4y2BafgydF4y2Ba,2×10的增长曲线gydF4y2Ba5gydF4y2Ba调频和0 T47D(3 - 9米)培养和DMSO(车辆)或1µM它莫西芬或fulvestrant 5天,n = 3生物独立复制,数据给出平均值+ SEM, p值< 0.001(双向方差分析)。gydF4y2BaggydF4y2Ba,3206年的热图显著表达下调基因(FC > 2,核反应能量在T47D < 0.05)在收购抵抗。主要的转录组变化发生在0 6米。gydF4y2BahgydF4y2Ba4米和6米,GSEA T47D-LTED细胞。基底乳腺癌、EMT过渡和导管侵入性签名是调节而对雌激素和乳腺癌细胞腔的签名在0条件下6个月后被下调。NES,归一化富集得分。我,单细胞SNV从6×10(单核苷酸变异)分析gydF4y2Ba3gydF4y2Ba调频和6 M T47D-LTED。没有调频细胞怀有BRAF或KRAS突变而~ 60% 6 m细胞获得突变的基因。j, RNA-seq信号gydF4y2BaESR1gydF4y2Ba和gydF4y2BaPGRgydF4y2Ba在调频和T47D-LTED 9米。gydF4y2Ba
扩展数据图2 ESR1损失不是由表观遗传的机制,在父母和内分泌和corin治疗耐药MCF7细胞。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba,gydF4y2BabgydF4y2Ba,世行PRC2子单元(EZH2和SUZ12)和ERα整个调频和重新编程的细胞提取物(复制品)细胞培养3和5天的1µM或5µM PRC2抑制剂EPZ6438 (gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)和GSK343 (gydF4y2BabgydF4y2Ba)。总H3K27me3 EZH2的主要基质,PRC2抑制后下降。gydF4y2BacgydF4y2BaERα世行从完整的细胞提取物的调频和重新编程细胞培养3和6天的车辆(DMSO), 1µM 5µM,或10µM G9A的抑制剂,UNC0638。gydF4y2BadgydF4y2Ba,ERα世行从完整的细胞提取物的FM和重新编程细胞培养6天的车辆(DMSO), 5µM,或10µM DNMT抑制剂,decitabine(分),0.5µM HDAC抑制剂,萨哈,或组合。gydF4y2BaegydF4y2Ba、“重编程”的细胞扩散处理5µM DMSO(车辆)或两个LSD1酶抑制剂(MCC2580 DPP38003) 6天,n = 3生物独立复制,数据提出了平均值+ SEM, p值< 0.05治疗与MCC2580 6天(双向方差分析)。gydF4y2BafgydF4y2Ba,2×10的增长曲线gydF4y2Ba5gydF4y2Ba调频,0,TamR FulR MCF7培养和DMSO(车辆)或500海里corin 7天,n = 3独立实验(除了FulR细胞,n = 2独立实验),数据给出平均值+ SEM, p值< 0.001(双向方差分析)。Uncropped图像作为源数据是可用的。gydF4y2Ba
扩展数据图3的基因废除LSD1受损内分泌敏感和耐药细胞增殖和生存,与LSD1 interactome。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba、siLSD1父母T47D扩散小干扰rna转染72 h后,n = 3生物独立复制。数据平均值+ SEM。假定值< 0.005(单向方差分析)。蛋白质中,世行表示,VINCULIN加载控制,在siCTR siLSD1 T47D转染后6天(gydF4y2BabgydF4y2Ba),影射siLSD1 T47D 3 -和小干扰rna转染后6天(gydF4y2BacgydF4y2Ba)和WT KO重组T47D (gydF4y2BadgydF4y2Ba),重新编程shCTR和shLSD1 T47D (gydF4y2BaegydF4y2Ba)。gydF4y2BafgydF4y2Ba,单独分析重组shLSD1 T47D n = 3生物独立复制。gydF4y2BaggydF4y2Ba、shCTR扩散shRCOR1父母和重组T47D 7天,n = 2生物独立复制。h,父母之间的重叠度和重组LSD1 KO T47D。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba,内源性LSD1免疫沉淀反应(IP)与核心单元在整个细胞溶解产物在父母或影射T47D使用两种抗体。免疫球蛋白和MBD3作为消极的控制。gydF4y2BajgydF4y2Ba、交互的网络LSD1 interactome在父母和T47D重新编程。gydF4y2BakgydF4y2Ba,相对丰富的肽选择瑞士/ SNF子单元被质/女士在父母和重新编程T47D。IP = LSD1 IP,免疫球蛋白g =免疫球蛋白IP。n = 3生物独立复制。许多肽表示为深浅的蓝色和橙色。Uncropped图像作为源数据是可用的。gydF4y2Ba
扩展数据图4 LSD1-BAF交互在内分泌敏感和耐药细胞。gydF4y2Ba
一个gydF4y2BaSuperose 6在亲代细胞显示co-elution LSD1凝胶过滤,RCOR1和瑞士的成员/ SNF复杂(SMARCC1和ARID2)。gydF4y2BabgydF4y2BaLSD1 IP与瑞士/重组T47D SNF子单元。注意,DPF2-LSD1互动也没有检测到质/女士(无花果。gydF4y2Ba2 egydF4y2Ba)。gydF4y2BacgydF4y2Ba,SMARCC1 IP与LSD1 T47D重新编程。gydF4y2BadgydF4y2Ba,DNA-independent LSD1-SMARCC1交互。EtBr, ethidium bromide1。gydF4y2BaegydF4y2Ba,gydF4y2BafgydF4y2Ba1、T47D扩散处理µM corin 5天(gydF4y2BaegydF4y2Ba为7天),运输安全管理局或萨哈(gydF4y2BafgydF4y2Ba生物独立复制),n = 3。数据给出平均值+ SEM, p值< 0.001(双向方差分析)。gydF4y2BaggydF4y2Ba、WT扩散和LSD1 KO重组T47D TSA和萨哈处理7天,n = 2独立实验。gydF4y2BahgydF4y2Ba耐,ERα世行在父母和内分泌T47D线与VINCULIN加载控制。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba父母,协同地图和TamR T47D接受他莫昔芬和corin,或fulvestrant corin。三维协同矩阵生成SynergyFinder 2.0, n = 3生物独立复制。Uncropped图像作为源数据是可用的。gydF4y2Ba
扩展数据图5核心化学抑制后的作用机制。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba,gydF4y2BabgydF4y2Ba细胞周期分析(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)和代表γH2AX染色(gydF4y2BabgydF4y2Ba)在治疗后4天500 nM DMSO溶液或corin。π,propidium碘(插图变焦= 4 x,比例尺= 5μm)。gydF4y2BacgydF4y2Ba、量化γH2AX染色强度从三个独立实验生物;200细胞/样本/实验进行了分析。d,量化γH2AX定义为细胞周期分布的强度之和每核γH2AX疫源地的接触后DMSO溶液或500海里corin与DAPI染色。数据从3生物独立实验;200细胞/样本/实验进行了分析。gydF4y2BaegydF4y2Ba,gydF4y2BafgydF4y2Ba,代表图像(左)和量化的(右)ß-galactosidase (e)或者π/膜联蛋白V (gydF4y2BafgydF4y2Ba)染色后暴露在DMSO溶液或500海里corin 4天,n = 3生物独立复制(双向方差分析,scalebar = 10μm),或LSD1损耗,n = 2生物独立复制。gydF4y2BaggydF4y2Bap16, CDKN2A(编码)在父母和重新编程T47D log2 TPM值。(双尾未配对t检验,p = 0.0007), n = 2生物独立复制。gydF4y2BahgydF4y2BaLSD1-RCOR1交互在重组整个细胞溶解产物是稳定在1µM corin。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba、细胞重新编程细胞的分离处理500海里corin 24 h。两个不同的曝光LSD1和RCOR1所示。gydF4y2BajgydF4y2Ba左边,世行的蛋白质从父母和重新编程细胞处理1µM corin 5天。Uncropped图像作为源数据是可用的。gydF4y2Ba
扩展数据图6 LSD1 /核心基因组重组期间占用。gydF4y2Ba
LSD1 ChIP-qPCR。验证LSD1 ChIP-seq与两种不同的父母T47D LSD1抗体和浓度,n = 2生物独立复制。gydF4y2BaNANOGgydF4y2Ba作为一个消极的控制。验证LSD1 ChIP-seq重新编程的细胞。gydF4y2BaNANOGgydF4y2Ba作为一个消极的控制。b, LSD1 ChIP-seq信号在选定的基因组区域。c, LSD1 ChIP-seq峰值分布。e-f, ChIP-seq生物在父母的复制和重新编程细胞的信号。gydF4y2Ba
扩展数据图7分析T47D-ERαgydF4y2BaY537SgydF4y2Ba和角色的LSD1假字,LSD2。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba,2×10的增长曲线gydF4y2Ba5gydF4y2BaT47D-ERαgydF4y2BaY537SgydF4y2Ba细胞培养与三苯氧胺1µM fulvestrant,或palbociclib 5天,n = 3生物独立复制。数据给出平均值+ SEM, * * p值< 0.01,* p值< 0.05(双向方差分析)。gydF4y2BabgydF4y2Ba,父母和T47D-ERαgydF4y2BaY537SgydF4y2Ba表达荧光素酶被移植到NSG小鼠的乳腺脂肪垫(n = 8生物复制)。数据平均值+ SEM。分析了转移新原位注射后45天。* * * * * p < 0.001, p < 0.01(双向方差分析)。gydF4y2BacgydF4y2Ba,内源性LSD1免疫沉淀反应(IP)在整个细胞溶解产物与核心单元在父母或影射T47D使用两种抗体。免疫球蛋白和MBD3作为消极的控制。gydF4y2BadgydF4y2Ba,2×10的增长曲线gydF4y2Ba5gydF4y2BaT47D-ERαgydF4y2BaY537SgydF4y2Ba细胞培养与1µM GSK-LSD1或corin 7天,n = 3生物独立复制。数据给出平均值+ SEM, p值< 0.001(双向方差分析)。gydF4y2BaegydF4y2Ba,为T47D-ERα协同地图gydF4y2BaY537SgydF4y2Ba细胞治疗与他莫昔芬和corin或fulvestrant corin。三维协同矩阵生成SynergyFinder 2.0。n = 3。gydF4y2BafgydF4y2Ba,ERαLSD1 FOXA1, RNA聚合酶II ChIP-seq信号在父母和T47D-ERα选定的基因组区域gydF4y2BaY537SgydF4y2Ba细胞。g-h RNA-seq热量地图(gydF4y2BaggydF4y2Ba)和TPM值(gydF4y2BahgydF4y2Ba)的差异表达LSD1目标基因在父母和重组T47D对待corin (500 nM, 72 h), n = 2生物独立样本。盒子情节跨度从25日到第75百分位数,中线显示中值和胡须最大和最小值。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba,H3K4me2 ChIP-seq信号在父母LSD1目标基因和重组细胞治疗corin (500 nM, 72 h)。gydF4y2BajgydF4y2Ba,H3K4me2世行acid-extracted组蛋白从父母和重新编程siCTR siLSD2细胞。k,世行的蛋白质表示从父母和重新编程WT LSD1 KO T47D转染siCTR或siLSD2。Uncropped图像作为源数据是可用的。gydF4y2Ba
扩展数据图8核心基因组在cJUN入住率和作用,SMARCC1染色质重组期间招聘。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba,cJUN SMARCC1世行重新编程控制和LSD1 KO T47D。gydF4y2Bab, cgydF4y2Ba因素,ChIP-seq信号显示在重组WT, LSD1 KO, shCTR shcJUN T47D在选定的区域。gydF4y2BadgydF4y2Ba在重组,第二生物复制cJUN ChIP-seq T47D处理500海里corin 72 h。gydF4y2BaegydF4y2Ba,重新编程shCTR LSD1世行,shcJUN T47D。gydF4y2BafgydF4y2Ba,cJUN ChIP-seq shCTR和shcJUN重新编程细胞。gydF4y2BaggydF4y2Ba,TPM的基因值确定每个co-occupancy概要(意义由Mann-Whitney测试,两面),n = 2生物独立样本。盒子情节跨度从25日到第75百分位数,中线显示中值和胡须最大和最小值和统计意义由Mann-Whitney测试)。gydF4y2BahgydF4y2Ba,第二个生物复制SMARRC1 ChIP-seq信号重组WT与LSD1 T47D。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba,gydF4y2BajgydF4y2Ba扩散(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba)和生存(gydF4y2BajgydF4y2Ba)shCTR shcJUN T47D重新编程。n = 3独立转导。数据给出平均值+ SEM, p值< 0.001(双向方差分析)。k,扩散shCTR shSMARCC1父母和重新编程T47D, n = 2生物独立实验。LSD1, l, SMARCC1 RCOR1, cJUN世行shCTR shSMARCC1父母和T47D重新编程。Uncropped图像作为源数据是可用的。gydF4y2Ba
扩展数据图9扩展在染色质易访问性特征的核心作用。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba比例的常见和特殊ATAC-seq山峰在父母和重组WT与LSD1 KO T47D。gydF4y2BabgydF4y2Ba、WT ATAC-seq信号和LSD1-KO重组T47D(上)和细胞治疗与500 nM corin 72 h(底部)。gydF4y2BacgydF4y2Ba,第二个生物复制SMARCC1 ChIP-seq WT与LSD1 KO分析信号在无花果。gydF4y2Ba6 dgydF4y2Ba。gydF4y2BadgydF4y2Ba,ATAC-seq信号重组T47D处理500海里corin 72 h在访问网站LSD1 KO细胞无法在WT细胞。gydF4y2BaegydF4y2Ba,log2 TPM FOXA1表达式的值在WT KO LSD1父母和重组细胞,n = 2从生物独立实验。数据给出平均值+ SD,未配对t检验,两面,p值(父母vs重组= 0.0008,重组WT vs KO = 0.0299)。gydF4y2BafgydF4y2BaESR1 log2 TPM价值观的父母和重新编程WT LSD1 KO T47D, n = 2生物独立样本数据给出平均值+ SD,未配对t检验,两面,p值(父母和重组KO < 0.0001, < 0.0001,父母WT vs重组WT vs KO = 0.0041。gydF4y2BaggydF4y2Ba,gydF4y2BahgydF4y2Ba,世行LSD1 RCOR1, ERα从完整的细胞重新编程WT LSD1 KO T47D中培养7天的1µM PRC2i EPZ6438, GSK343, DNMTi 5-azacitidine (gydF4y2BaggydF4y2Ba)或茴香霉素(gydF4y2BahgydF4y2Ba)。gydF4y2Ba我gydF4y2Ba、WT扩散和LSD1 KO T47D细胞重新编程处理1µM它莫西芬或fulvestrant 5天。gydF4y2BajgydF4y2Ba,第二个生物复制SMARCC1 ChIP-seq WT与LSD1 KO分析信号在无花果。gydF4y2Ba6 jgydF4y2Ba。Uncropped图像作为源数据是可用的。gydF4y2Ba
扩展数据图10表征的影射,CD24 +, CD44 +活化体内细胞和增殖缺陷LSD1 TNBC的损耗。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba示意图(左)和代表新图像(右)注射的老鼠连续稀释的影射T47D和1×10gydF4y2Ba5gydF4y2Bamda - mb - 231 (n = 3 /集团积极控制数据作为平均值+ SEM)。gydF4y2Bab, cgydF4y2Ba流式细胞仪(gydF4y2BabgydF4y2Ba在32天)和代表新图像post-intracardial注入(gydF4y2BacgydF4y2Ba)的排序和CD44 + CD24 +影射T47D两周后排序没有雌激素补充(n = 5 /组)。d e,肿瘤大小量化(gydF4y2BadgydF4y2Ba)(* * * * p值< 0.0001),数据平均值+ SEM)和生存的老鼠(gydF4y2BaegydF4y2Ba)(* * * * p值< 0.0001,Log-rank [Mantel-Cox测试])。gydF4y2BafgydF4y2Ba,转移量化WT与LSD1 KO T47D重新编程。* * * (p值< 0.0001,RM双向方差分析)。50000细胞被注入尾白(n = 10 /组)。gydF4y2BaggydF4y2Ba,世行H3K27ac从治疗组小鼠的肝脏提取corin浓度增加。SC,皮下。IP,腹腔内。组蛋白H3被用作加载控制。gydF4y2BahgydF4y2Ba代表苏木精和伊红())和WT LSD1 Ki67染色或KO(上)和corin治疗肿瘤(底部)。gydF4y2Ba我gydF4y2BaLSD1世行shCTR总提取物和shLSD1 mda - mb - 231。j, LSD1击倒对mda - mb - 231增殖(p = 0.0255,未配对t检验),n = 3独立感染和实验,数据平均值+ SEM。k,单独分析shCTR和shLSD1 mda - mb - 231在三个生物和三个技术复制。mda - mb - 231 l,扩散处理1µM corin 7天,n = 3生物独立实验。数据作为平均值+ SEM, p值< 0.001(双向方差分析)。Uncropped图像作为源数据是可用的。gydF4y2Ba
补充信息gydF4y2Ba
补充表gydF4y2Ba
补充表1 - 6gydF4y2Ba
源数据gydF4y2Ba
源数据图1gydF4y2Ba
未加工的西方的屁股gydF4y2Ba
源数据图3gydF4y2Ba
未加工的西方的屁股gydF4y2Ba
源数据图4gydF4y2Ba
未加工的西方的屁股gydF4y2Ba
源数据图5gydF4y2Ba
未加工的西方的屁股gydF4y2Ba
源数据图6gydF4y2Ba
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源数据扩展数据图2gydF4y2Ba
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源数据扩展数据图3gydF4y2Ba
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源数据扩展数据图4gydF4y2Ba
未加工的西方的屁股gydF4y2Ba
源数据扩展数据图5gydF4y2Ba
未加工的西方的屁股gydF4y2Ba
源数据扩展数据图7所示gydF4y2Ba
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源数据扩展数据图8所示gydF4y2Ba
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源数据扩展数据图9所示gydF4y2Ba
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源数据扩展数据图10所示gydF4y2Ba
未加工的西方的屁股gydF4y2Ba
权利和权限gydF4y2Ba
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关于这篇文章gydF4y2Ba
引用这篇文章gydF4y2Ba
Garcia-Martinez, L。,亚当斯,点陈,上半叶gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba乳腺癌内分泌阻力和可塑性由核心控制。gydF4y2BaNat Struct杂志gydF4y2Ba(2022)。https://doi.org/10.1038/s41594 - 022 - 00856 - xgydF4y2Ba
收到了gydF4y2Ba:gydF4y2Ba
接受gydF4y2Ba:gydF4y2Ba
发表gydF4y2Ba:gydF4y2Ba
DOIgydF4y2Ba:gydF4y2Bahttps://doi.org/10.1038/s41594 - 022 - 00856 - xgydF4y2Ba
本文引用的gydF4y2Ba
切换下选择:核心控制在ER +乳腺癌内分泌治疗抵抗gydF4y2Ba
《自然结构和分子生物》上gydF4y2Ba(2022)gydF4y2Ba
