一个透明的图形显示了一具骨架和不同大小的发光圆圈，表示癌症

资料来源:Sèbastien Thibault

2012年，一名50多岁的男子来到俄亥俄州克利夫兰诊所(Cleveland Clinic)，他的前列腺癌高度恶化，已经扩散到附近的一个淋巴结。这种情况下的治疗通常仅限于阻断睾丸激素的药物，睾丸激素是一种促进前列腺肿瘤生长的激素。当时，转移性前列腺癌被认为是致命的，如果这些额外的措施不太可能延长生命，医生就不愿意让患者遭受手术和放疗的副作用。

但这个人坚持要做更多。除了接受6个月的激素治疗外，他还接受了前列腺和癌性淋巴结的手术切除。一年后，他的骨盆骨中发现了肿瘤，接受了放疗。额外的努力得到了回报。克利夫兰诊所(Cleveland Clinic)的泌尿科医生埃里克·克莱因(Eric Klein)为该病例提供咨询，他说:“他已经活了8年了，身体里没有任何癌症的迹象。”“从那以后，我一直在问，是否有一部分像他这样的病人也能从更积极的治疗中受益。”

越来越多的证据表明确有其事。少于5个转移的患者被称为少转移性前列腺癌，这是前列腺癌发展的过渡阶段，提供了越来越有希望的治疗机会。研究人员表示，通过有针对性的治疗，即使不能治愈这种疾病，也有可能改变其病程。纽约市西奈山伊坎医学院的肿瘤学家William Oh说:“关于前列腺少转移癌的讨论已经改变了。”“越来越多的数据表明，我们可以延缓病情发展，而且通常是显著延缓。”

发现肿瘤

有时，正如2012年来到克利夫兰诊所(Cleveland Clinic)的一名男子的案例所证明的那样，被诊断为前列腺癌的患者被发现已经发展到少转移期。在其他情况下，转移性肿瘤可能在那些已经被诊断为癌症并接受治疗的人身上被检测出来，而这种癌症仍然存在于前列腺中。导致这些“低复发”癌症的原因是血液中一种叫做前列腺特异性抗原(PSA)的蛋白质水平上升。前列腺癌细胞比健康的前列腺细胞释放更多的PSA，所以在最初的手术或放疗治疗后，PSA水平应该骤降。PSA的升高表明转移性肿瘤可能潜伏在体内的某个地方。

几十年来，医生们使用计算机断层扫描(CT)和骨骼扫描来寻找转移性疾病。这些成像方法今天仍然被广泛使用，但新形成的肿瘤往往太小，它们无法检测到。分子成像技术的进步使这些微小的癌性沉积得以显现，医生可以在它们进一步生长和扩散之前进行治疗。

其关键技术是正电子发射断层扫描技术(PET)。PET扫描可以显示与体内癌细胞结合的注射示踪剂的位置和活性。与CT扫描相比，PET示踪剂首次用于检测少转移性前列腺癌是一个显著的进步。胆碱C-11于2012年获批，用于追踪快速增殖的细胞。氟氯酮F-18是一种合成氨基酸，四年后被批准，标志着高代谢率的细胞。但这些最初的示踪剂仍有改进的空间:它们对前列腺癌细胞都没有选择性，而且在PSA水平大幅上升之前，它们在早期检测转移的能力有限。

这就是一种更加敏感的示踪剂的作用所在。这些化合物与一种叫做前列腺特异性膜抗原(PSMA)的细胞表面蛋白结合。正常的前列腺细胞含有少量的PSMA，但前列腺癌细胞表达这种蛋白的水平很高。这使得psma导向的示踪剂对前列腺肿瘤具有高选择性，它在PET扫描上就像在暗室里点燃的火柴一样。

盆腔淋巴结扫描显示转移癌

正电子发射断层扫描(PET)显示盆腔淋巴结转移性前列腺癌(右侧黄色小圈)。资料来源:Rowe, s.p。et al。j .诊断。地中海。61， 58-61(2020)。

在过去的几年里，两种PSMA-PET示踪剂已经可以用于前列腺癌的诊断。第一种进入市场的名为镓68 PSMA-11，自2019年以来已在欧洲上市。它随后在2020年获得了美国食品和药物管理局的批准，但只在生产它的两家医院使用:一家是加州大学洛杉矶分校(UCLA)，另一家是加州大学旧金山分校(UCSF)。第二种psma导向的放射性示踪剂piflufolastat F-18已于2021年获批准在美国全境广泛分发。

pma - pet改变了游戏规则。路易斯安那州新奥尔良市杜兰大学医学院的肿瘤学家和研究科学家Oliver Sartor说:“在发现少转移性前列腺癌方面，它至少比传统成像要好20倍。”“因为PSMA，我们现在能够为患者提供治疗方案，这在以前是不可实现的，因为我们没有检测疾病的工具。”

治疗的机会

其中一个选择是直接通过手术或高精度形式的放射治疗转移性肿瘤。转移定向治疗(MDT)的使用标志着人们无限期接受激素治疗的时代的彻底改变。位于马里兰州巴尔的摩的约翰霍普金斯大学医学院的泌尿科和肿瘤学家Kenneth Pienta说，至少MDT可以预防一些症状，比如骨骼肿瘤生长带来的疼痛。他说:“但是MDT也有可能阻止癌细胞从治疗部位进一步扩散。”“这可以防止进一步的转移。”

启用pma的MDT仍处于初级阶段。支持其使用的临床数据正在积累，但由于前列腺癌通常是一种生长缓慢的疾病，将MDT与更长的生存期联系起来的证据缺乏。相反，临床医生不得不依赖替代终点，如肿瘤进展或PSA水平。马萨诸塞州伯灵顿市勒希医院和医疗中心的肿瘤学家布伦丹·康奈尔说:“我们正在建立早期到中期临床试验的基础上。”

由加州大学洛杉矶分校和加州大学旧金山分校的研究人员领导的一项研究的主要目的是评估镓68 PSMA-11在PSA水平上升的人群中检测低复发肿瘤的准确性1．2019年发表的结果表明，这种示踪剂对前列腺癌高度敏感:PSMA-PET正确识别了高达92%的病例。临床医生现在依赖这些结果。然而，研究并没有止步于此。一些男性也接受了MDT治疗，大约6个月后，他们中的大多数仍在受益:39名接受治疗的患者中有36人的PSA水平下降。其中31个国家的PSA水平下降了50%以上，10个国家的PSA仍然检测不到。

另一项经常被引用的研究2支持MDT的是一项名为ORIOLE的II期临床试验，于2020年发表。研究人员在这项试验中随机选取了54例经psma证实的少转移性疾病患者进行治疗或仅进行观察。6个月后，接受治疗的36名男性中只有7人(19%)的疾病进展，而未接受治疗的18名男性中有11人(61%)的疾病进展。

改变策略

所有ORIOLE试验的参与者(以及2019年加州大学洛杉矶分校和加州大学旧金山分校领导的研究的一些参与者1)采用一种叫做立体定向消融放射治疗(SABR)的技术进行治疗，这种技术将强辐射束从多个方向聚焦在肿瘤上。SABR在治疗肿瘤的同时保留周围组织的优点。和pma - pet一样，它已经成为一项革命性的技术。

核磁共振成像显示脊柱中心有癌症

前列腺癌通常会扩散到脊柱和其他骨骼。信贷:西风/ SPL

康奈尔和其他医生进行了交谈自然他们倾向于将SABR作为一种单独的治疗方案，治疗对象是具有良好疾病特征的患者，比如PSA水平缓慢上升、癌症等级低、复发和初始治疗之间的间隔时间短。康奈尔说，这种策略可以让一些人推迟甚至完全避免对激素疗法的需要，以及激素疗法带来的代谢副作用，包括潮热、疲劳、性欲减退等心血管疾病风险增加．

支持这种方法的进一步证据来自比利时研究人员的一项II期临床试验3.．他们招募了62名低复发癌症的参与者，将他们随机分配到MDT或观察组，只有当他们的疾病进展时才开始激素治疗。2017年，在中位随访3年之后，研究人员报告称，接受MDT的男性平均避免激素治疗21个月，比对照组的个体长8个月。

康奈尔说，使用SABR延缓激素治疗“是一个巨大的胜利”。“我们的目标不仅是活得更长，而且是活得更好。”Sartor对此表示赞同:“对于一些人来说，他们的目标不是根除所有的疾病，而是在他们仍然没有症状的情况下尽可能正常地生活。”

然而，另一些医生选择了更为保守的策略，将SABR与激素治疗结合使用，因为这将增强前列腺高风险肿瘤患者的放疗有益效果。“我总是包括一定数量的激素治疗，”Oh说。“可能只有6个月，也可能更长。”

但如何优化激素治疗少转移性疾病还需要更多的研究。Oh说，关于治疗时间的长短以及使用哪种药物的问题仍然存在。医生可以用第一代药物来治疗患者，比如亮丙啉，它可以通过针对大脑信号系统来降低睾丸激素水平。他们还可以选择更新、更有效的疗法，比如抗雄激素药物(它能阻止睾丸激素与细胞受体结合)，以及一种名为阿比特龙(abiraterone)的药物(它能阻止激素在全身的合成)。Oh通常坚持对预后较好的男性使用第一代疗法，并对风险较高的男性使用第一代和后一代药物的组合。“但如果没有临床试验，我们就会有很多不知道的东西，”萨托说。

消除策略

专家们也在探索治疗那些在被诊断为癌症时已经出现少转移性疾病的患者的策略。这种“德新生少转移性癌症的挑战与复发性疾病不同。Connell解释说，转移在疾病早期就已经发生，这表明它具有侵袭性，而且发生进一步微转移的风险更高，即使是pma - pet也可能检测不到。

治疗复发性癌症的选择仅限于MDT或全身激素或化疗，或单独或联合。与德新生然而，转移性癌症，医生也可以选择靶向前列腺本身。不久以前，很少有人会这么做。传统上，医生会避免治疗转移性前列腺疾病患者的前列腺，因为他们认为，放疗或切除前列腺的手术——也就是所谓的根治性前列腺切除术——对于那些更有可能死于身体其他部位肿瘤引起的并发症的人来说，负担太大。

但最新的证据正在推翻这一假设。例如，从事一项名为STAMPEDE临床试验的研究人员今年早些时候报告称，患有糖尿病的人德新生少转移癌在接受前列腺靶向放疗时比单纯接受激素治疗时活得更长4．STAMPEDE项目于2005年在英国和瑞士启动，旨在评估一万名高危前列腺癌患者的治疗方法。在研究的一部分中，2000多名新确诊的少转移性癌症患者被随机分为接受激素治疗加放疗和激素单独治疗两组。在平均持续时间61个月后，接受放射治疗的男性中有156人死亡，而仅接受激素治疗的男性中有202人死亡。

有希望的开始

切除前列腺是否会带来类似的好处尚不清楚。根据康奈尔的说法，小型临床研究评估了患有德新生少转移性前列腺癌正在进行中，他们将在未来几年提供更多的证据。但早期数据表明，根治性前列腺切除术可能是一个有前途的选择，特别是与其他治疗方法结合时。

皮恩塔和他的同事们开发了一种被称为完全根除疗法(TET)的方法德新生oligometastatic恶性肿瘤。TET的目标是根除体内所有的癌症痕迹，在2020年，该团队发表的研究结果使这一目标更接近了一点5．研究人员招募了12名新诊断为少转移性癌症的患者，他们都接受了根治性前列腺切除术，同时接受了其他治疗，如化疗、激素治疗(有些病例中包括阿比特龙)、骨盆放疗和对身体其他转移部位的SABR。

结果令人印象深刻。新诊断的转移性前列腺癌的5年生存率仅为30%左右(见“转移性存活”)。但四年多后，所有参与研究的男性都还活着。在3年的时候，其中8人的PSA水平仍然无法检测到。Pienta说，结果提供了进一步的证据，证明前列腺少转移癌是一个不同的实体，对不同的治疗策略有反应。Pienta说，到目前为止，现有的证据表明，有可能治愈一些患有少转移性疾病的男性，这在10年前是不可想象的，尽管还需要更大的研究来进一步探索这一点。

存活的转移癌:显示转移癌生存率的柱状图

资料来源:a，国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果计划;b, G.甘达格利亚et al。欧元。Urol。68， 325-334(2015)。

康奈尔也认为，目前取得的进展意味着，对某些人来说，治疗是可能的。“这是我们所有人都在追逐的下金鹅，”他说。ORIOLE的研究人员提出，重复的MDT可能会减少患者的整体肿瘤负担，直到剩下的肿瘤很少，无法支持未来的扩散。

根据PSA监测和成像，那些似乎没有癌症的人可能仍然有残留肿瘤，低于检测限度。但即便如此，他们的生活质量也可以大幅提高，因为他们可以享受比以前更长时间的免费治疗。这可以说是该领域研究的最好礼物。克莱因说:“我们似乎确实在减缓疾病的发展轨迹。”他说，他十年前在克利夫兰诊所看到的那个人，目前正享受着PSA为零的生活。“在我职业生涯的早期，这些患者预后很差。他们现在做得好多了。”