十多年前批准的第一种治疗性癌症疫苗，针对的是前列腺肿瘤。这种治疗方法包括从患者血液中提取抗原呈递细胞(免疫系统的一种成分，它能告诉其他细胞以什么为目标)，将它们装入前列腺肿瘤上发现的标记物，然后将它们送回患者体内。这个想法是其他免疫细胞会注意到并攻击癌症。

2010年，美国食品和药物管理局(FDA)批准了这种名为sipuleucel-T的疫苗，这为利用人体自然能力消灭体内敌人的癌症治疗带来了希望。免疫疗法在许多类型的癌症中至少部分实现了这一承诺。但前列腺没有。

加州大学旧金山分校(University of California, San Francisco)的癌症免疫治疗师劳伦斯·方(Lawrence Fong)说:“在让免疫疗法发挥作用方面，前列腺癌一直是一个巨大挑战。”即使是sipuleucel-T也并非完全成功。它带来了轻微的生存益处，但对肿瘤的大小或症状没有影响1．

在sipuleucel-T问世后的十年里，前列腺癌的免疫疗法进行了大量试验，但大多数都令人失望。但研究人员还没有准备放弃。他们正在更好地理解为什么这种癌症被证明是如此难以攻克，而且许多利用免疫系统治疗前列腺癌的方法在试验中显示出了希望——包括基于工程细胞破坏癌变组织的新疫苗和疗法。许多肿瘤学家相信，更好地针对个体的治疗，加上可以拉动免疫系统多个杠杆的治疗组合，最终将为前列腺癌患者提供长期受益的免疫疗法。

免疫检查点抑制剂的发展是过去十年中最成功的癌症治疗案例之一。这些药物阻断了癌细胞破坏T细胞的开关，T细胞是一种免疫细胞，如果不这样做，T细胞就会寻找并杀死癌细胞。这种方法在皮肤癌和肺癌患者身上取得了奇效，但在前列腺患者身上却遇到了困难。Fong说:“我们进行了多个三期临床试验，结果都是阴性的。2017年，FDA批准了一种名为pembrolizumab的检查点抑制剂，用于患有基因缺陷、阻止DNA修复的肿瘤，但只有不到5%的晚期前列腺癌男性患有这种肿瘤——这一比例远远低于其他一些癌症。

检查点抑制剂未能对前列腺癌产生影响并不完全令人意外;几乎没有临床前证据表明它们对前列腺肿瘤和对其他癌症一样有效。威斯康星大学麦迪逊分校的肿瘤学家道格·麦克尼尔说，许多临床试验“是出于实用性，因为我们有一种经过批准的药物”。有时测试检查点抑制剂更多的是出于希望，而不是对成功的预期。通常，人们对试验失败的原因知之甚少。

对前列腺肿瘤认识上的差距是免疫疗法发挥作用的一个关键障碍。“我们还没有对人类前列腺微环境进行足够的免疫分析，”伦敦大学学院的泌尿肿瘤学家Mark Linch说。“我们在小鼠模型上做了很多研究，但这些研究并不能概括最常见的前列腺癌类型。”越来越多的研究人员开始仔细检查治疗前后的活组织检查，以便更好地了解个体的肿瘤及其免疫反应。

前列腺肿瘤的一些众所周知的特征似乎使其难以成为免疫治疗的靶点。其中一个原因是前列腺癌比其他癌症更易发生突变，因此对免疫细胞的攻击目标也更少。詹森制药公司免疫肿瘤学副总裁、纽约市哥伦比亚大学医学中心的肿瘤学家查尔斯·德雷克说:“T细胞没有那么多可识别的材料。”

另一个原因是前列腺有一个不寻常的向下的免疫环境。马里兰州贝塞斯达市美国国家卫生研究院(NIH)的免疫肿瘤学家James Gulley说:“当你做活组织检查时，前列腺内的免疫细胞并不多，而且大多数免疫细胞都没有被激活。”利用基因测序在前列腺中寻找免疫细胞的研究人员往往会空手而归。“如果你分析整个肿瘤，你会错过T细胞的信号，因为T细胞太少了，”波特兰俄勒冈健康与科学大学(OHSU)的前列腺肿瘤学家朱莉·格拉夫(Julie Graff)说。这给检查点抑制剂带来了一个问题。如果一开始就缺乏T细胞，那么简单地激活那些有T细胞的细胞不太可能有什么好处。

缺乏免疫细胞的部分原因可能是前列腺位于尿道，而尿道是传染性生物的通道。为了不对这些生物反应过度，“前列腺组织，就其本质而言，有一个免疫抑制环境，”Fong说。再加上癌症，它会分泌一种化学信使，进一步抑制免疫力(同时鼓励转移)，你就有了一个棘手的环境来进行免疫疗法。格利说:“当你用湿木头生火时，就更难了。”“我们得想个办法把它弄干。”

格拉夫的研究暗示了一种潜在的方法。她和她的同事们证明，睾丸激素可以限制身体对免疫疗法的反应，因此，降低一个人的睾丸激素水平的疗法可能会促进抗癌的T细胞2．激素阻滞剂已经普遍用于前列腺癌患者——几乎所有的前列腺肿瘤在产生耐药性之前，对这种疗法都有初步反应。联合免疫疗法可能比单一免疫疗法更成功。“前列腺癌就像一个洋葱:免疫系统有太多的障碍，你必须开始把它们剥开，”格拉夫说。

疫苗的希望

sipuleucel-T模式的治疗性癌症疫苗迄今为止有点令人失望。“已经有大量的前列腺癌疫苗试验，”伦敦癌症研究所的前列腺癌研究员尼克·詹姆斯(Nick James)说。“他们都很平庸。”但一些研究人员认为仍有希望，特别是与其他药物联合使用。基本思路是用疫苗激发免疫反应，增加T细胞数量，用检查点抑制剂降低肿瘤对这些T细胞的防御能力。

Sipuleucel-T确实有一些影响:在一项研究中，接受治疗的人的前列腺组织样本中所含的活化T细胞在大多数情况下是未接受Sipuleucel-T的人的三倍3.．“这种治疗确实证明了我们可以启动免疫反应，”Fong说，即使它本身还不足以达到临床终点。另一种名为Prostvac (PSA- tricom)的疫苗使用痘病毒传递一种基因，这种基因可以刺激T细胞产生分子，并提高前列腺特异性抗原(PSA)的靶向性，而前列腺特异性抗原是由前列腺癌细胞大量制造的。然而，在显示出一些希望后，它在2019年的三期试验中令人失望4．“这对我们所有人都是一个打击，”德雷克说。参与疫苗开发的Gulley说，尽管它产生了免疫反应，但免疫细胞可能无法渗透到肿瘤中。

在医生的手术室里，一名男子躺在毯子下，护士正在操作输血机

2010年，早期接受免疫疗法sipuleucel-T的患者。图片来源:Elise Amendola/AP/Shutterstock

为了打破这种封锁，Gulley的团队正在试验使用Prostvac和一种检查点抑制剂，这种检查点抑制剂针对T细胞上一种叫做PD1的蛋白质，肿瘤利用PD1来躲避免疫系统。来自一个尚未发表的小群体的早期结果显示，在一些人身上有显著的反应:两个人的PSA水平下降了90%以上，还有一个人五年多没有患病的迹象。“不是全垒打，而是一个有趣的早期信号，”Gulley说。

各种疫苗和检查点抑制剂的其他组合正在试验中。例如，Linch正在与总部位于德国美因茨的生物技术公司BioNTech合作，进行一项前列腺癌mRNA疫苗的临床试验。在这项试验中，一些参与者将同时接受疫苗和一种名为cemiplimab的检查点抑制剂。cemiplimab已被批准用于治疗皮肤癌。同样，McNeel也尝试将一种疫苗与pembrolizumab结合起来，这种疫苗可以使免疫系统对雄激素受体产生反应——当睾酮水平被抑制时，前列腺癌细胞往往会产生更多雄激素受体。其他的试验将Prostvac与ipilimumab联合使用，ipilimumab是一种单克隆抗体，靶向CTLA-4，一种在调节性T细胞上使其他T细胞失活的蛋白质。

与此同时，Gulley的下一步是在混合物中加入第三种元素:白细胞介素-15，一种参与免疫信号传递的细胞因子分子。他希望这将为T细胞以及被称为自然杀手细胞的免疫细胞提供额外的促进。在一项正在进行的试验中，有些人表现出强烈的反应5其中有两名患者的癌症已经扩散到骨骼，但现在扫描无法检测到。他的团队现在正在设计一个更大的测试，来测试这种三连击方法。然而，由于这三种疗法都是实验性的，该项目必须克服严格的监管障碍。

还有许多其他

疫苗和检查点抑制剂的结合并不是前列腺癌的唯一免疫疗法。CAR-T疗法——从病人身上提取T细胞，使其靶向特定的癌细胞，并将其返回到病人体内——因为成功地治疗了血癌，使肿瘤学领域发生了翻天覆地的变化。尽管CAR-T细胞对实体肿瘤的治疗效果不佳，但它现在已被用于治疗前列腺癌的早期临床试验。

今年早些时候，费城宾夕法尼亚大学的前列腺癌研究人员Naomi Haas和她的同事报告了用靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)的CAR-T细胞治疗13人的结果。6．PSMA很少在大多数组织中发现，但在大约80%的前列腺癌的外部存在，并随着疾病的发展变得越来越普遍。参与试验的三人PSA水平下降超过30%，但五人出现了失控的炎症反应，即细胞因子释放综合征，其中一人死亡。费城的Tmunity Therapeutics公司进行的一项类似试验在两人死于神经毒性副作用后被停止。哈斯的团队正在考虑是否可以更安全地给予这种疗法，比如直接将CAR-T细胞注射到肿瘤中，而不是全身注射。

另一种令人感兴趣的治疗策略是使用双特异性t细胞接合物(BiTE)——带有两个钩子的单克隆抗体。其中一个钩子通过一种叫做CD3的表面受体抓住T细胞，而另一个钩子抓住肿瘤细胞外部的一种蛋白质，将两个细胞连接在一起。“你只需要癌细胞附近的任何一个老T细胞，它就会攻击你，”格拉夫说。

目前正在调查的一种BiTE是加利福尼亚州千橡市安进制药公司开发的acapatamab (AMG 160)。它通过与PSMA结合，将钩状T细胞带到肿瘤上。即使在大量预先接受其他疗法治疗的患者中，I期试验的有效率接近33%7．“这非常令人兴奋，”Linch说，他现在正在进行一项将acapatamab与PD1阻滞剂或激素疗法结合的试验。他补充说，其缺点是细胞因子释放综合征的发生率再次显著升高。德雷克认为，这些对CD3亲和力较低的分子“可能在不激发坏细胞因子的情况下具有活性”。

正确的做法

免疫疗法要发挥最大的价值，就必须针对正确的人群。“前列腺癌将是一种免疫反应性疾病，”哈斯说。“我们只需要更好地划分患者群体。”这种个性化治疗在乳腺癌、肾癌和皮肤癌的治疗中已经很常见，但在前列腺癌的治疗上还比较落后。

然而，Drake认为没有必要将治疗局限于一小群肿瘤符合狭窄标准的人。他说:“我们不选择前列腺癌患者进行化疗——这就是有效的。”“如果我们有一个有效的结合免疫疗法的方案，我们可能可以帮助大多数患者。”

越来越多的人一致认为，免疫干预的时机可能至关重要。哈斯说:“大多数免疫治疗方法都是在病情相当严重的病人身上采用的。”但是，癌症抵抗患者免疫系统的时间越长，它就会变得越根深蒂固。“在晚期肿瘤中，没有太多的T细胞，”麦克尼尔说。“也许我们一直把目标对准了疾病的错误阶段。”他建议，最好是在手术后立即进行免疫疗法或放射疗法，以防止疾病复发。也有迹象表明，放射疗法可能通过打开癌细胞并诱导免疫反应来启动免疫系统。

德雷克认为免疫疗法应该在激素疗法之前进行。一旦患者的睾酮水平以这种方式降低，T细胞就会进入前列腺，炎症细胞因子就会释放出来。德雷克说，但接下来会出现一波抑制免疫反应的细胞，所以在那之前进行免疫治疗可能是有利的。它甚至可能完全不需要激素治疗，并避免其副作用，如肌肉减少、体重增加和疲劳。他说:“如果你可以进行几个月的免疫治疗，但没有效果，你可以再进行激素治疗。”

尽管免疫疗法可能更容易在疾病早期发挥作用，但如果它能帮助那些癌症已经扩散到前列腺以外的人，它可能会有更多的好处。如果前列腺癌发现得早，放射治疗、手术、激素治疗和其他药物的组合可以治愈。但一旦疾病转移，总是转移到淋巴结或骨骼，选择就很少了。“转移性前列腺癌仍然是一种致命的疾病，”詹姆斯说。

格拉夫仍然希望免疫疗法能够改变这种情况。她指出，在一项联合雄激素受体阻滞剂enzalutamide和检查点抑制剂pembrolizumab的II期试验中，20名参与者中有5人表现出异常反应，尽管事实上其中两名参与者的癌症已经扩散到骨骼8．在她看来，一种成功的前列腺癌免疫疗法必须能够打击骨骼肿瘤。

对前列腺癌免疫疗法发展的乐观态度主要是基于临床试验中的少数强反应者——但许多研究人员也有同样的看法。“我们看到了一些信号，就像在我们的三胞胎研究中，一些患者可以通过免疫治疗产生长期持久的反应，”Gulley说。Fong也看到了BiTE和CAR-T疗法强烈的临床反应带来的希望之光，尽管有不可接受的副作用。“试验显示了临床疗效，”他说。德雷克已经看到了足够多的免疫疗法反应，保持热情。他说:“我真的相信，正确的药物组合可以治愈前列腺癌患者。”

归根结底，前列腺癌治疗正在迎头赶上。“前列腺癌比其他癌症晚了大约15年，”哈斯说。她指出，直到1996年，化疗才对前列腺癌有效。关于肿瘤微环境和如何更好地靶向免疫治疗的问题已经在解决许多其他癌症的道路上了，但在前列腺癌方面仍有许多谜团。“我们还没有完全解决这个问题，”Gulley说，“但我们乐观地认为，会有一条前进的道路。”