克雷格·克鲁斯在实验室与博士后莫马尔·图雷谈话

康涅狄格州纽黑文耶鲁大学的生物化学家克雷格·克鲁斯(右)正在与一位博士后化学家交谈。资料来源:耶鲁大学Michael Marsland

如今前列腺癌的预后是光明的——前提是在扩散之前就被发现。一旦转移，五年存活率从几乎100%下降到30%左右。

1941年，生理学家查尔斯·哈金斯证明了前列腺癌是由雄激素引起的1这是一种以睾酮最为常见的激素。雄激素剥夺疗法，即通过手术或化学阉割来降低雄激素水平，自那以后一直是转移性前列腺癌的金标准。如果转移扩散是最小的，治疗可以让一些人在他们的余生保持缓解。不幸的是，许多肿瘤适应低雄激素水平——这种情况被称为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。

当这种情况发生时，临床医生可以求助于几种更彻底地关闭雄激素信号的药物。例如，Enzalutamide与雄激素受体结合并阻止它们被激活。这可以延长几个月的生存期，但癌症会再次产生耐药性;人们总是旧病复发。伦敦大学学院癌症研究所(University College London Cancer Institute)的肿瘤学家格哈特·阿塔德(Gerhardt Attard)说:“耐药性最终是导致患者死亡的原因。”因此，开发解决耐药性的治疗方法是首要目标。

一个新的竞争者出现了:蛋白水解靶向嵌合体，简称PROTACs。它们不仅是一种新的癌症治疗方法，而且是一种新型药物。大多数药物必须与靶标结合才能保持药效，这意味着需要大剂量才能阻断足够的靶标，从而增加了副作用的可能性。康涅狄格州纽黑文耶鲁大学的生物化学家克雷格·克鲁斯说:“21年前，我开始开发一种不同的范式:在这种范式中，药物不必保持束缚状态，而是可以在目标上留下印记，然后继续前进。”

克服阻力

克鲁斯和他的同事开发的protac旨在利用细胞的天然质量控制机制——蛋白酶体。PROTAC分子通过将一个与靶蛋白(如雄激素受体)结合的分子与另一个与泛素连接酶结合的分子结合来标记蛋白质的降解2．连接酶招募一种酶，帮助将泛素转移到目标蛋白上——这是蛋白酶体降解目标蛋白的信号。这种标记只需要简短的交互，使PROTAC可以自由地寻找更多的目标。“一个PROTAC分子可以去除多达400个雄激素受体分子，”耶鲁大学泌尿科医生丹尼尔·佩特里拉克(Daniel Petrylak)说。“这是一种相当有效的药物。”

三维PROTAC模型

Arvinas的PROTAC蛋白质降解器。图片来源:Arvinas Operations提供

除了减少潜在的副作用，细胞研究表明PROTACs可以对抗前列腺肿瘤耐药的许多机制。最常见的是扩增，癌细胞大幅增加雄激素受体的表达。克鲁斯说:“肿瘤说:‘如果你要让我的睾丸激素挨饿，我就会制造更多的受体来清除剩下的那一点。“这是一个非常成功的抵抗机制。”用enzalutamide这样的药物来对抗这种情况，需要的剂量比身体能承受的要大，“因此肿瘤只是通过过度表达目标来获胜，”Crews解释道。“PROTACs可以解决这个问题，因为它们可以降解癌症产生的所有受体。”

另一种常见的耐药机制是雄激素受体的突变，这可能导致它们的选择性降低，对其他激素产生反应，甚至被通常具有抑制作用的分子激活。2018年，Crews和他的团队发现ARCC-4(一种使用enzalutamide与目标结合的PROTAC)降解了几种与耐药性相关的突变受体3.．

2013年，克鲁斯在纽黑文创立了一家名为Arvinas的公司，目前已经开发出一种口服PROTAC，名为ARV-110。来自一期临床试验的数据4这项由Petrylak领导的研究表明，在一些转移性CRPC患者中，这种药物是安全的，可以降低前列腺特异性抗原(PSA)的水平，PSA是一种常见的前列腺癌生物标志物。克鲁斯说:“能够把我实验室的一个想法一直带到第一次人体验证，真是太棒了。”

热的追求

研究人员希望仔细选择病人能带来更大的成功。Petrylak认为，一些雄激素受体突变可能比其他突变对PROTACs治疗更敏感。事实上，一项二期试验的初步数据发现，有两种特定雄激素受体突变的人中，46%的PSA水平至少降低了一半5．

其他组织也在研究这项技术。2019年，密歇根大学安娜堡分校的生物化学家王少蒙和他的团队发现，另一种PROTAC ARD-61对具有多种雄激素受体突变的前列腺癌细胞具有抗癌作用6．在这项工作之后，纽约市的Bristol Myers Squibb制药公司目前正在为CRPC进行PROTAC的一期试验。

这项技术的应用不仅仅局限于前列腺癌，甚至是更广泛的癌症。PROTACs可以附着在蛋白质上的任何位置，这意味着它们可以靶向缺乏活性结合位点的蛋白质。这开辟了一系列以前被认为不可能工作的药物靶点，并可能导致包括神经退行性疾病在内的多种疾病的治疗。克鲁斯说:“这为改变我们目前的药物开发方式提供了巨大的机会。”“这让很多人感到兴奋。”