前列腺癌:研究亮点

装甲免疫疗法

嵌合抗原受体(CAR)- t细胞——一种经过修饰的免疫细胞，它表达一种人工受体，使它们能够识别和攻击肿瘤——已经被用于治疗血癌。然而，实体肿瘤(如前列腺肿瘤)带来了更多的挑战，部分原因是肿瘤微环境中的抑制剂限制了CAR-T细胞的作用。现在，由费城宾夕法尼亚大学的研究人员领导的一项I期试验表明，CAR-T细胞对抗这种抑制剂TGF-β，可能成为成功治疗前列腺癌的基础。

自然展望:前列腺癌

研究人员开发了靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)的CAR-T细胞，PSMA是一种在前列腺癌细胞中高度表达的蛋白质。这些细胞还配备了TGF-β受体，该受体将TGF-β结合起来，限制其抑制作用。在试验中，13名患有转移性去势抵抗性前列腺癌的男性被注射了不同剂量的细胞。

研究人员通过监测血液中前列腺特异性抗原(PSA)的水平来评估治疗对肿瘤的活性;前列腺癌细胞可以产生过多的PSA，所以PSA下降可能是癌症正在消退的信号。4人PSA下降超过30%;其中一个的PSA降低了98%以上。

该试验表明CAR-T疗法可以用于治疗前列腺癌。然而，PSA反应的持久性有限。此外，尽管治疗的耐受性一般都很好，但13名男性中有5人出现了一种称为细胞因子释放综合征的炎症情况——包括PSA水平下降最严重的人，他死于败血症。此外，使用PSMA靶向肿瘤可能存在问题，因为尽管PSMA在前列腺癌中高度表达，但它也存在于健康组织中。一项涉及50人的更大规模后续试验正在进行中，预计将于2022年12月完成。

自然地中海．28724 - 734 (2022)

跟踪肿瘤代谢

一种新兴的成像技术，基于磁共振成像(MRI)，已被用于可视化转移性去势抵抗前列腺癌患者对免疫治疗的代谢反应。

这项技术包括给病人注射标记有碳-13的生物分子——碳的一种同位素。这些分子被纳入体内，并可被追踪以评估代谢活动在体内在真正的时间。这可以显示肿瘤的位置以及是否对治疗有反应。例如，一个碳-13标记的丙酮酸分子转化为乳酸分子，这在核磁共振扫描上是可见的，可以用来识别肿瘤，因为这种转化在恶性组织中的速率比在健康组织中要高。

在加州大学旧金山分校的一项研究中，一名前列腺癌患者接受了pembrolizumab(一种免疫疗法，在许多其他癌症中均显示有效)的治疗后，使用新的超极化1-[¹³C]-丙酮酸MRI技术，以及更传统的多参数MRI。多参数核磁共振成像显示，治疗只产生了轻微的效果——除了骨盆的病变变小之外，患者骨骼中的转移灶基本没有变化。然而，高极化MRI不能检测到任何丙酮酸转化为乳酸在萎缩肿瘤，表明一个完整的代谢反应。此外，在9周时，患者血液中也检测不到PSA。

这项工作表明，超偏振成像可以提供一个人的癌症和治疗反应的更完整的图像。该团队已经开始研究将他们的超极化1-[¹³C]-丙酮酸分子和尿素分子标记有碳-13和氮-15。

欧元．Urol．81219 - 221 (2022)

肠道微生物驱动耐药性

雄激素剥夺疗法是通过化学方法或外科手术降低体内睾酮等激素的水平，被广泛用于治疗前列腺癌。然而，相当多的人对这种疗法产生了耐药性，这时就必须寻求替代疗法。

延迟这种耐药性的发生可能有助于最大限度地发挥雄激素剥夺疗法的作用。一种方法可能是针对肠道中的微生物。位于贝林佐纳的瑞士南部肿瘤研究所的研究人员领导的一项研究发现，肠道细菌可以产生雄性激素，而这些激素的水平在患有去势抵抗性前列腺癌的人体内会增加。

研究人员将一种广谱抗生素鸡尾酒给患有两种阉割性前列腺癌模型之一的小鼠，以耗尽它们的肠道菌群。他们发现，在一种疾病模型中，抗生素治疗延缓了肿瘤生长并提高了存活率，在另一种模型中减少了前列腺肿瘤的体积。在接受抗生素治疗的小鼠体内，肿瘤的侵袭性也降低了，增殖癌细胞的数量也减少了。

通过研究这种效应，研究人员证明，在小鼠和人类肠道中发现的几种微生物能够直接合成雄激素:细菌瘤胃球菌属gnavus而且拟杆菌acidifaciens可以产生雄激素前体脱氢表雄酮和睾酮。此外，粪便DNA测序显示，这些细菌菌株在接受雄激素剥夺疗法的人和小鼠中更为常见。

在一个患前列腺癌的老鼠模型中，从健康老鼠身上移植的粪便被发现可以控制肿瘤生长和减少癌细胞增殖，这增加了这种移植在未来被用于治疗前列腺癌的可能性。

科学374216 - 224 (2021)

性少数群体的结果更差

美国一组研究人员指出，患有前列腺癌的性少数群体和性别少数群体在治疗后的身心健康症状通常比异性恋男性更糟糕。

男男性行为者是前列腺癌的重要临床群体;一些治疗方面的考虑是该人群特有的(见第S48页)。然而，这一群体在临床试验中往往代表性不足，很少有研究在这类人群中调查前列腺癌。

研究人员要求401名参与RESTORE-2研究的人完成一份问卷，该问卷旨在收集人口统计信息、他们接受的治疗，以及他们的生活质量和精神健康状况。RESTORE-2研究是一项针对性取向少数的前列腺癌患者的康复项目的试验。研究参与者必须确定自己是同性恋、双性恋、与男性发生性关系的男性或跨性别女性(尽管没有跨性别女性参与)。

与之前报道的异性恋男性患前列腺癌的结果相比，性少数患者报告的尿、肠和激素功能更差。他们还报告说身体、社交、前列腺特异性和整体幸福感较差，精神健康状况较差，抑郁症更严重。然而，他们报告的性功能确实比异性恋男性更好。这可能是由于性少数群体男性和异性恋男性之间的性行为差异，或者是性少数群体男性在处理治疗效果时采用的策略，例如性别角色的变化。

作者指出，这种差异说明临床医生有必要确定一个人的性取向，并在咨询患者治疗时考虑到这一点。

前面．肿瘤防治杂志．12812117 (2022)

靶向辐射提高存活率

美国食品和药物管理局(fda)批准了一项针对转移性去势难治性前列腺癌患者的III期临床试验，该疗法将放射性粒子输送到前列腺癌细胞中。

这种治疗剂包括放射性同位素镥-177，它可以传递抗癌β粒子辐射，以及一种与PSMA结合的化合物。PSMA在前列腺癌细胞上高度表达，在原发性肿瘤和转移性病变中都是如此。因此，通过靶向表达高水平PSMA的细胞，组合的放射配基被称为¹⁷⁷Lu-PSMA-617 (Pluvicto) -可以选择性地向恶性细胞及其微环境传递辐射。

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这项名为VISION的试验在美国和欧洲的84个地点进行，参与者是psma阳性的去势抵抗性前列腺癌患者，在标准放射扫描中至少有一个转移性病变。尽管之前接受了雄激素受体途径抑制剂和基于紫杉素的化疗，但他们的疾病也必须进展。该试验招募了831人，他们被随机分为两组¹⁷⁷Lu-PSMA-617加标准护理或单独标准护理。治疗组的人每六周接受一次实验性药物静脉注射，共四个周期，如果有反应的证据，医生可酌情决定是否再接受两个周期。

在随访时(平均约21个月后)，治疗组男性的无进展生存期明显更长——8.7个月，对照组为3.4个月。他们的总生存期也更长(15.3个月对11.3个月)。血液中PSA的水平，骨折的频率，健康相关的生活质量和疼痛评分也改善了¹⁷⁷Lu-PSMA-617与标准护理的比较。虽然不良事件在接受治疗的患者中更为常见，但他们的生活质量并没有降低。

N．心血管病．J．地中海．3851091 - 1103 (2021)